5-脂氧合酶抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术首次公开了5‑脂氧合酶抑制剂可以作为溶瘤病毒的抗瘤增效剂/耐药逆转剂。提供了一种低毒、对正常细胞没有毒性的溶瘤病毒增效剂，其可以使得溶瘤病毒发挥更好的抗瘤效果，在发挥抗肿瘤药物效用的同时，能尽量小化药物组合物的毒性的溶瘤病毒的抗瘤增效剂/耐药逆转剂。

【技术实现步骤摘要】
5-脂氧合酶抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物中的应用
本专利技术属于生物医药
，更具体地，涉及5-脂氧合酶抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
溶瘤病毒(oncolyticvirus)是一类靶向性感染并杀伤肿瘤细胞，而不损伤正常细胞的可复制病毒。溶瘤病毒疗法(oncolyticvirotherapy)是一种创新的肿瘤靶向治疗策略，它利用天然的或经基因工程改造的病毒选择性的感染肿瘤细胞，并在肿瘤细胞中复制，达到靶向性溶解、杀伤肿瘤细胞的作用，但是对正常细胞没有损伤。溶瘤病毒M1是一种披膜病毒科甲病毒属盖塔样病毒，分离于中国海南岛库蚊属蚊虫。例如中国专利技术专利申请CN104814984A公开了溶瘤病毒M1能选择性引起肿瘤细胞死亡而不影响正常细胞存活。然而，不同肿瘤对M1病毒的敏感性不一，对于某些肿瘤，M1病毒单独用药时，溶瘤作用还不够理想。例如中国专利技术专利申请CN104814984A所记载的，M1作为抗肿瘤药物使用时，对于结直肠癌、肝癌、膀胱癌和乳腺癌的效果不如胰腺癌、鼻咽癌、前列腺癌和黑色素瘤明显；而胶质瘤、宫颈癌、肺癌则更其次；而胃癌则最不显著。若能筛选出增加溶瘤病毒肿瘤治疗效果的化合物有望增加溶瘤病毒的抗瘤谱及抗瘤强度。
技术实现思路
本专利技术第一个方面的目的，在于针对现有技术中缺少低毒、对正常细胞没有毒性的溶瘤病毒增效剂，提供5-脂氧合酶抑制剂在制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂或耐药逆转剂中的应用。本专利技术第二个方面的目的，在于提供一种抗肿瘤的药物组合物。本专利技术所采取的技术方案是：本专利技术的第一个方面，提供5-脂氧合酶抑制剂在制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂或耐药逆转剂中的应用。5-脂氧合酶在恶性肿瘤的发生、发展及转移中有重要的生理功能，其表达的增加可能是恶性肿瘤发生的一个早期事件。研究显示，5-脂氧合酶的过度表达可促进恶性肿瘤细胞过度增殖,抑制其凋亡,使细胞增殖和凋亡之间的平衡失调,从而促进肿瘤恶性行为的发生。此外，研究发现，5-脂氧合酶在多种癌细胞，如前列腺癌、口腔癌、结肠癌、膀胱癌中过量表达，并在这些癌细胞中检测到5-脂氧合酶途径中的代谢产物，如白三烯B4(leukotrieneB4,LTB4)等。5-脂氧合酶是5-脂氧合酶途径中的关键酶，因此科研人员不断探索以5-脂氧合酶为靶标来研发5-脂氧合酶抑制剂，从而在临床上达到治疗癌症等疾病的效果。进一步地，根据本专利技术第一个方面所述的应用，所述溶瘤病毒选自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多种；优选地，所述甲病毒选自M1病毒、盖塔病毒中的至少一种。进一步地，根据本专利技术第一个方面所述的应用，所述5-脂氧合酶抑制剂为抑制5-脂氧合酶活性的物质、或降解5-脂氧合酶的物质、或降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具；优选地，根据本专利技术第一个方面所述的应用，所述抑制5-脂氧合酶活性的物质选自化合物；所述降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具为基因沉默、基因编辑或基因敲除工具。更优选地，根据本专利技术第一个方面所述的应用，所述抑制5-脂氧合酶活性的物质优选为Zileuton或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体。或更优选地，根据本专利技术第一个方面所述的应用，所述降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具为siRNA、dsRNA、miRNA、核酶或shRNA。进一步地，根据本专利技术第一个方面所述的应用，所述肿瘤包括实体瘤或血液瘤；优选地，实体瘤为肝癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌、或胃癌。本专利技术的第二个方面，提供一种抗肿瘤的药物组合物，包括5-脂氧合酶抑制剂和溶瘤病毒。进一步地，根据本专利技术第二个方面所述的药物组合物，所述5-脂氧合酶抑制剂为抑制5-脂氧合酶活性的物质、或降解5-脂氧合酶的物质、或降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具；优选地，所述抑制5-脂氧合酶活性的物质选自化合物；所述降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具为基因沉默、基因编辑或基因敲除工具；进一步优选地，所述抑制5-脂氧合酶活性的物质优选为Zileuton；所述降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具为siRNA、dsRNA、miRNA、核酶或shRNA。优选地，根据本专利技术第二个方面所述的药物组合物，所述溶瘤病毒选自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多种；更优选地，所述甲病毒选自M1病毒、盖塔病毒中的至少一种。优选地，根据本专利技术第二个方面所述的药物组合物，所述肿瘤包括实体瘤或血液瘤；更优选地，实体瘤为肝癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌、或胃癌。本专利技术的有益效果是：研究表明，5-脂氧合酶在恶性肿瘤的发生、发展及转移中有重要的生理功能，其表达的增加可能是恶性肿瘤发生的一个早期事件。研究显示，5-脂氧合酶的过度表达可促进恶性肿瘤细胞过度增殖，抑制其凋亡，使细胞增殖和凋亡之间的平衡失调，从而促进肿瘤恶性行为的发生。此外，研究发现，5-脂氧合酶在多种癌细胞，如前列腺癌、口腔癌、结肠癌、膀胱癌中过量表达，并在这些癌细胞中检测到5-脂氧合酶途径中的代谢产物，如白三烯B4(leukotrieneB4,LTB4)等。5-脂氧合酶是5-脂氧合酶途径中的关键酶，因此科研人员不断探索以5-脂氧合酶为靶标来研发5-脂氧合酶抑制剂，从而在临床上达到治疗癌症等疾病的效果。专利技术人通过抑制5-脂氧合酶可以显著增强溶瘤病毒的溶瘤效应。专利技术人采用了抑制5-脂氧合酶活性的化合物Zileuton协同溶瘤病毒尤其是M1病毒作用于肿瘤细胞，实验结果发现，Zileuton可以协同溶瘤病毒增强抗肿瘤效应。本专利技术首次发现，5-脂氧合酶抑制剂可以作为溶瘤病毒的抗瘤增效剂/耐药逆转剂。提供了一种低毒、对正常细胞没有毒性的溶瘤病毒增效剂，其可以使得溶瘤病毒发挥更好的抗瘤效果，在发挥抗肿瘤药物效用的同时，能尽量小化药物组合物的毒性的溶瘤病毒的抗瘤增效剂/耐药逆转剂。本专利技术提供了5-脂氧合酶抑制剂在制备溶瘤病毒抗瘤增效剂/耐药逆转剂方面的应用。耐药逆转剂是指，当采用一些溶瘤病毒作为抗肿瘤药物用于治疗肿瘤时，存在着一些肿瘤对溶瘤病毒并不太敏感，或者说这些肿瘤对溶瘤病毒具有抗性，此时，可以采用与5-脂氧合酶抑制剂(作为耐药逆转剂)联用溶瘤病毒的方式，以逆转肿瘤对所述溶瘤病毒的抗性。本专利技术采用的溶瘤病毒增效剂还具备一个特点，其可以以极低的施用剂量，而获得明显的增效溶瘤病毒的效果。例如，尽管在如此低的(例如，低至50uM)使用剂量时，Zileuton对癌细胞的杀伤率几乎可以忽略(肝癌细胞存活率仍高达为96.0％)。然而，当同样以如此低的剂量与M1病毒联用时，肿瘤细胞存活率大幅下降至47.6％。极低剂量的使用，可以大大降低药物本身可能引起的其他毒副作用，使得用药对机体的影响降低。对于癌症治疗具有十分重要的意义。附图说明<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.5-脂氧合酶抑制剂在制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂或耐药逆转剂中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.5-脂氧合酶抑制剂在制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂或耐药逆转剂中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述溶瘤病毒选自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多种；优选地，所述甲病毒选自M1病毒、盖塔病毒中的至少一种。


3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述5-脂氧合酶抑制剂为抑制5-脂氧合酶活性的物质、或降解5-脂氧合酶的物质、或降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具；优选地，所述抑制5-脂氧合酶活性的物质选自化合物；所述降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具为基因沉默、基因编辑或基因敲除工具；优选地，所述降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具为siRNA、dsRNA、miRNA、核酶或shRNA。


4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述抑制5-脂氧合酶活性的物质优选为Zileuton或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体。


5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括实体瘤或血液瘤；优选地，实体瘤为肝癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌、或胃癌。


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【专利技术属性】
技术研发人员：蔡静，林园，梁剑开，苏兴文，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东;44