与野生型LRRK2相关的帕金森氏病的治疗和诊断方法技术

本发明专利技术提供了治疗患有与野生型LRRK2相关的帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)的患者的方法。本发明专利技术认识到，对此类患者的LRRK2的基因修饰因子的分析允许鉴定出将对LRRK2抑制剂产生应答的患者。因此，本发明专利技术提供了鉴定将对LRRK2抑制剂产生应答的PD患者的方法以及治疗此类患者的方法。疗此类患者的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与野生型LRRK2相关的帕金森氏病的治疗和诊断方法


[0001]本专利技术涉及治疗和诊断患有与野生型LRRK2相关的帕金森氏病的患者的方法。

技术介绍

[0002]帕金森氏病(PD)是一种在全球范围内影响着超过六百万人的进行性神经退行性疾病。PD通常最初通过运动障碍来识别，其中主要症状是震颤、僵硬、移动缓慢和行走困难。在晚期，PD还会产生神经精神障碍，包含痴呆、抑郁和焦虑。超过1％的60岁以上的人患有PD，并且每年导致超过100,000人死亡。
[0003]PD被认为是遗传和环境因素共同作用的结果。已经鉴定了许多与家族性PD相关的突变，但是85
‑
90％的PD病例是特发性的。在与已知遗传因素相关的PD病例中，LRRK2基因的突变是家族性和特发性PD两者的最常见的原因。LRRK2编码一种在多种组织中表达的蛋白激酶，该多种组织包含与PD相关的大脑区域，如基底神经节，并且致病突变使得激酶活性增强。然而，最近的证据表明，一些PD病例与野生型(即非突变型)LRRK2活性增加相关。
[0004]因为没有治愈PD的方法，目前的治疗集中于缓解症状，特别是运动障碍。几十年来的主要方法是使用多巴胺前体左旋多巴、多巴胺激动剂或单胺氧化酶抑制剂来增强多巴胺能功能。然而，随着疾病的进展，这种药物会失去其有效性，并且最终其副作用会超过其益处。最近，已经研究了LRRK2抑制剂用于治疗与LRRK2激酶的突变形式相关的PD病例。然而，在绝大多数PD病例中，没有鉴定出LRRK2的突变。不幸的是，对于具有野生型LRRK2的PD患者，没有办法鉴定其疾病与LRRK2活性升高相关的患者子集，并且由于对不具有病理性LRRK2活性的患者造成伤害的风险，LRRK2抑制剂不能不加选择地给予PD患者。因此，对大多数PD患者的现有治疗是不充分的，并且数百万人继续遭受该疾病的进行性和衰弱性影响。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了使用患者基因组中的LRRK2的基因修饰因子作为指标来确定具有野生型LRRK2的PD患者是否更有可能对LRRK2抑制剂产生应答的方法。本专利技术认识到，LRRK2的基因修饰因子可以引起LRRK2激酶水平或活性的改变，例如增加或降低，或者可以通过上游或下游调节物以其它方式改变LRRK2信号传导通路，并且因此促成PD病因学。因此，具有一个或多个这种修饰物的PD患者可能受益于使用LRRK2抑制剂的药物治疗，尽管具有产生正常形式的激酶的LRRK2等位基因。因此，LRRK2活性的基因修饰因子可以用作用于确定LRRK2抑制剂疗法是否适合给定个体的指标。本专利技术的方法既可用于鉴定PD患者作为LRRK2抑制剂疗法的候选人，也可用于治疗这种患者。
[0006]一方面，本专利技术提供了通过以下来治疗患有与野生型LRRK2相关的帕金森氏病的受试者的方法：向患有帕金森氏病并且具有野生型LRRK2和野生型LRRK2的基因修饰因子的受试者提供LRRK2抑制剂，使得该受试者将对该LRRK2抑制剂产生应答，由此治疗该受试者的与野生型LRRK2相关的帕金森氏病。
[0007]基因数据可以包括关于受试者的一个或多个基因的组成和/或表达的任何类型的
数据。基因数据可以包含外来、基因组、基因型、蛋白质组、序列和转录组数据中的一项或多项。
[0008]基因修饰因子可以是修饰LRRK2表达或活性的活性变化或与该活性变化相关，或者引起与疾病负担相关的蛋白质水平的变化(无论是增加还是减少)的任何基因元件。基因修饰因子可以增加或减少LRRK2的表达和/或活性；基因修饰因子也可以增加或减少LRRK2的降解。基因修饰因子可以是扩增、缺失、复制、融合、插入、倒位、重排、单核苷酸多态性(SNP)、取代或易位。基因修饰因子可以位于受试者的基因组的编码区或非编码区内。基因修饰因子可能与家族史和基因确定的德系犹太人身份相关。
[0009]该SNP可以是rs10784722、rs10877877、rs10879122、rs11181542、rs113111234、rs113736300、rs12230765、rs12816484、rs12829831、rs13377670、rs141551396、rs144377852、rs149173058、rs17580794、rs17621741、rs1838354、rs184120094、rs188535877、rs188583486、rs188604552、rs189517205、rs200611801、rs200907772、rs201889643、rs201944175、rs2406426、rs2406860、rs285561、rs34566033、rs368141132、rs369084695、rs371700002、rs371905892、rs373439540、rs376468815、rs377104202、rs377627337、rs384234、rs61920964、rs6581941、rs6650226、rs71078241、rs7304080、rs73088926、rs74434364、rs74842215、rs75043969、rs78468120、rs7960429、rs7979420、rs76904798、rs57025360、rs112515153、rs10877877、rs10784722、rs4272849、rs2404832、rs117534366、rs1838343、rs10880342、rs11177660、rs183028452、rs116912628、rs147755361、rs11584630、rs3793397、rs111794893、rs4931640、rs526507、rs79307177、rs187116363、rs71609573、rs74390551、rs144665441、rs1718880、rs1991401、rs11052225、rs145801597、rs72907976、rs147286120、rs378690、rs73188365、rs610037、rs75479531、rs1112191556、rs308303、rs10790282、rs3729912、rs4326638、rs4414548、rs13009437、rs56045011、rs6858566、rs4425、rs11052253或与这些SNP连锁不平衡(LD)的适合作为这些SNP的代理的任何其它SNP。
[0010]该LRRK2抑制剂可以是CZC
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25146、CZC
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54252、DNL151、DNL201、GNE
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7915、GNE
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0877、GSK2578215A、HG
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10
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102
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01、JH
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II
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127、K252A、K252B、LRRK2
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IN
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1、MLi
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有与野生型LRRK2相关的帕金森氏病(Parkinson's disease)的受试者的方法，所述方法包括：向患有帕金森氏病并且具有野生型LRRK2和野生型LRRK2的基因修饰因子的受试者提供LRRK2抑制剂，使得所述受试者将对所述LRRK2抑制剂产生应答，由此治疗所述受试者的与野生型LRRK2相关的帕金森氏病。2.根据权利要求1所述的方法，其中基因数据包括序列数据。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述基因修饰因子包括单核苷酸多态性(SNP)。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述SNP选自由以下组成的组：rs10784722、rs10877877、rs10879122、rs11181542、rs113111234、rs113736300、rs12230765、rs12816484、rs12829831、rs13377670、rs141551396、rs144377852、rs149173058、rs17580794、rs17621741、rs1838354、rs184120094、rs188535877、rs188583486、rs188604552、rs189517205、rs200611801、rs200907772、rs201889643、rs201944175、rs2406426、rs2406860、rs285561、rs34566033、rs368141132、rs369084695、rs371700002、rs371905892、rs373439540、rs376468815、rs377104202、rs377627337、rs384234、rs61920964、rs6581941、rs6650226、rs71078241、rs7304080、rs73088926、rs74434364、rs74842215、rs75043969、rs78468120、rs7960429、rs7979420、rs76904798、rs57025360、rs112515153、rs10877877、rs10784722、rs4272849、rs2404832、rs117534366、rs1838343、rs10880342、rs11177660、rs183028452、rs116912628、rs147755361、rs11584630、rs3793397、rs111794893、rs4931640、rs526507、rs79307177、rs187116363、rs71609573、rs74390551、rs144665441、rs1718880、rs1991401、rs11052225、rs145801597、rs72907976、rs147286120、rs378690、rs73188365、rs610037、rs75479531、rs1112191556、rs308303、rs10790282、rs3729912、rs4326638、rs4414548、rs13009437、rs56045011、rs6858566、rs4425和rs11052253。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述LRRK2抑制剂选自由以下组成的组：CZC
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25146、CZC
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54252、DNL151、DNL201、GNE
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7915、GSK2578215A、HG
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01、JH
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II
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127、K252A、K252B、LRRK2
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1、MLi
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2、PF
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06447475和星形孢菌素。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述LRRK2抑制剂是选自由以下组成的组的化合物：式(I)、(II)、(III)和(IV)：
以及其中：A是NH、O、S、C＝O、NR3或CR4R5；X是任选地经取代的亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、烷基亚环烷基、杂烷基亚环烷基、亚芳烷基或亚杂芳烷基；R1是任选地经取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；R2是氢原子、卤素原子、NO2、N3、OH、SH、NH2或烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；R3是烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基
‑
环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；R4是氢原子、NO2、N3、OH、SH、NH2或烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；并且R5是氢原子、NO2、N3、OH、SH、NH2或烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；B是NH、O、S、C＝O、NR
14
或CR
15
R
16
；R
11
是烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；R
12
是烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基，其中R
12
通过碳
‑
碳键与式(II)的嘧啶环结合；
R
13
是氢原子、卤素原子、NO2、N3、OH、SH、NH2或烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；R
14
是烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基
‑
环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；R
15
是氢原子、NO2、N3、OH、SH、NH2或烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；R
16
是氢原子、NO2、N3、OH、SH、NH2或烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；R
21
是芳基或杂芳基，所述芳基或所述杂芳基中的每一个被任选地取代；R
22
是H、卤基、OH、CN、CF3、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6硫代烷基、C3‑8环烷基、C2‑8杂环烷基、芳基或杂芳基；并且Y是芳基或5元或6元杂芳基；其中所述C1‑6烷基、所述C1‑6烷氧基、所述C1‑6卤代烷基、所述C1‑6硫代烷基、所述C3‑8环烷基、所述C2‑8杂环烷基、所述芳基和所述杂芳基中的每一个任选地被一个或多个选自由以下组成的组的部分取代：卤基、OH、CN、CF3、NH2、NO2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6硫代烷基、C3‑8环烷基、C2‑8杂环烷基、C2‑8杂环烯基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氨基、C2‑6二烷氨基、C7‑
12
芳烷基、C1‑
12
杂芳烷基、芳基、杂芳基、
–
C(O)R、
–
C(O)OR、
–
C(O)NRR'、
–
C(O)NRS(O)2R'、
–
C(O)NRS(O)2NR'R"、
–
OR、
–
OC(O)NRR'、
–
NRR'、
–
NRC(O)R'、
–
NRC(O)NR'R"、
–
NRS(O)2R'、
–
NRS(O)2NR'R"、
–
S(O)2R和
–
S(O)2NRR'，其中R、R'和R"中的每一个独立地是H、卤基、OH、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、C2‑8杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R和R'或R'和R"与其所连接的氮一起形成C2‑8杂环烷基；R
31
是C(O)CH2R
33
、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的环杂烷基、任选地经取代的环烯基、任选地经取代的环杂烯基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；R
32
的每个实例独立地是卤基、卤代烷基、任选地经取代的烷氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的杂烯基；R
33
是任选地经取代的环烷基、任选地经取代的环杂烷基、任选地经取代的环烯基、任选地经取代的环杂烯基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；Z是环烷基、环杂烷基、环烯基、环杂烯基、芳基或杂芳基；Z可为被R2的2个或3个实例取代的芳基；Z可为被R2的2个或3个实例取代的苯基；Z可为被R2的2个或3个实例取代的杂芳基；Z可为被R2的2个或3个实例取代的六元杂芳基；并且n是0
‑
5，或上文所描述的任何化合物的药学上可接受的盐。7.一种确定患有与野生型LRRK2相关的帕金森氏病的受试者是否对LRRK2抑制剂产生应答的方法，所述方法包括：对来自患有与野生型LRRK2相关的帕金森氏病的受试者的样品进行测定以获得所述受试者的基因数据；产生鉴定所述基因数据中的LRRK2的一个或多个基因修饰因子的报告，其中所述一个或多个基因修饰因子指示所述患有与野生型LRRK2相关的帕金森氏病的受试者将对LRRK2抑制剂具有应答性；以及
将所述报告提供给医生，使得所述医生为所述受试者开出LRRK2抑制剂的处方或提供所述抑制剂。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述基因数据包括序列数据。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述基因修饰因子包括单核苷酸多态性(SNP)。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述SNP选自由以下组成的组：rs10784722、rs10877877、rs10879122、rs11181542、rs113111234、rs113736300、rs12230765、rs12816484、rs12829831、rs13377670、rs141551396、rs144377852、rs149173058、rs17580794、rs17621741、rs1838354、rs184120094、rs188535877、rs188583486、rs188604552、rs189517205、rs200611801、rs200907772、rs201889643、rs201944175、rs2406426、rs2406860、rs285561、rs34566033、rs368141132、rs369084695、rs371700002、rs371905892、rs373439540、rs376468815、rs377104202、rs377627337、rs384234、rs61920964、rs6581941、rs6650226、rs71078241、rs7304080、rs73088926、rs74434364、rs74842215、rs75043969、rs78468120、rs7960429、rs7979420、rs76904798、rs57025360、rs112515153、rs10877877、rs10784722、rs4272849、rs2404832、rs117534366、rs1838343、rs10880342、rs11177660、rs183028452、rs116912628、rs147755361、rs11584630、rs3793397、rs111794893、rs4931640、rs526507、rs79307177、rs187116363、rs71609573、rs74390551、rs144665441、rs1718880、rs1991401、rs11052225、rs145801597、rs72907976、rs147286120、rs378690、rs73188365、rs610037、rs75479531、rs1112191556、rs308303、rs10790282、rs3729912、rs4326638、rs4414548、rs13009437、rs56045011、rs6858566、rs4425和rs11052253。11.根据权利要求7所述的方法，其中所述方法包括鉴定LRRK2的多个基因修饰因子。12.根据权利要求7所述的方法，其中所述LRRK2抑制剂选自由以下组成的组：CZC
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1、MLi
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06447475和星形孢菌素。13.根据权利要求7所述的方法，其中所述LRRK2抑制剂是选自由以下组成的组的化合物：式(I)、(II)、(III)和(IV)：
以及其中：A是NH、O、S、C＝O、NR3或CR4R5；X是任选地经取代的亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、烷基亚环烷基、杂烷基亚环烷基、亚芳烷基或亚杂芳烷基；R1是任选地经取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；R2是氢原子、卤素原子、NO2、N3、OH、SH、NH2或烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；R3是烷基、烯基、炔基...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：神经元二三公司，
类型：发明
国别省市：