用于治疗癌症的人源化抗LIV1抗体制造技术

本发明专利技术提供使用抗LIV1抗体及抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的人源化抗LIV1抗体
相关申请的交互参照本申请主张于2020年9月28日提出申请的美国临时申请第63/084,444号及2021年9月10日提出的第63/243,025号的优先权，其全文以引用方式并入本文中。提交作为ASII文本文件的序列
[0001]将以下提交的ASCII文本文件的内容通过引用以其整体并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名称：761682004640SEQLIST.TXT，记录日期：2021年9月27日，大小：2.42KB)。


[0002]本专利技术涉及基于抗体的癌症治疗剂的领域。具体而言，本专利技术涉及人源化抗LIV1抗体及其抗原结合片段或抗体
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药物偶联物(例如LIV1抗体
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药物偶联物(LIV1
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ADC))治疗癌症(例如实体肿瘤，诸如，例如局部晚期或转移性实体肿瘤(例如前列腺癌及黑色素瘤))的用途。

技术介绍

[0003]LIV1(SLC39A6)是溶质载剂家族的成员，其是一种具有假定锌转运蛋白及金属蛋白酶活性的多跨膜蛋白。LIV1最先被识别为乳腺癌细胞系ZR
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75
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1中的雌激素诱导基因。LIV1是表达于转移性乳腺癌的大多数亚型中。
[0004]癌症仍是人类健康最具致死性的威胁的一。在美国，癌症每年影响近130万名新患者，且是仅次于心脏疾病的第二大主要死因，占大约每4起死亡中1起。亦预测癌症可能在5年内超越心血管疾病成为第一大死因。实体肿瘤是造成大多数癌症死亡的原因。虽然某些癌症的医学治疗已有显著进步，但过去20年所有癌症的整体5年存活率仅改善约10％。癌症或恶性肿瘤以不受控制的方式快速转移及生长，使得及时检测及治疗极度困难。
[0005]前列腺癌是在前列腺中发展的癌症的形式。以全球而言，前列腺癌是第二常见的癌症。其在男性的癌症相关死亡的第五大原因。在2018年，120万人经诊断且造成359,000起死亡。前列腺癌细胞可借由自前列腺肿瘤逃离而扩散。它们可经由血管或淋巴结移行以达到身体的其他部分。在扩散之后，癌细胞可附着至其他组织且生长以形成新肿瘤，造成其着陆处的损害。许多案例以主动监测或小心等待管理。其他治疗可包括手术、放射疗法、荷尔蒙疗法或化学疗法的组合。癌症化学治疗剂多烯紫杉醇(docetaxel)已用作去势抗性前列腺癌(CRPC)的治疗，其中位存活期效益为2至3个月。第二线化学疗法治疗是卡巴他赛(cabazitaxel)。贝伐珠单抗(bevacizumab)、多烯紫杉醇、沙利度胺(thalidomide)及泼尼松(prednisone)的组合似乎在CRPC的治疗中有效。西普鲁塞
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T(sipuleucel
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T)的免疫疗法治疗在CRPC中增加存活期4个月。第二线荷尔蒙疗法阿比特龙(abiraterone)增加存活期4.6个月。恩杂鲁胺(Enzalutamide)是另一第二线荷尔蒙药剂，具有5个月存活期优点。阿比特龙及恩杂鲁胺两者目前皆在先前未曾接受过化学疗法的CRPC患者进行临床试验。需要针对这些局部晚期或全身性疾病患者的更有效的治疗。
[0006]黑色素瘤(亦称为恶性黑色素瘤)是自称为黑色素细胞的色素生产细胞发展的皮肤癌症类型。黑色素瘤一般发生在皮肤，但可罕见地发生在口、小肠或眼(葡萄膜黑色素瘤)。女性最常发生在腿，然而男性最常发生在背部。约25％的黑色素瘤自黑痣(mole)发展。可指示黑色素瘤的痣的变化包括大小增加、不规则边缘、颜色变化、搔痒或皮肤破损。治疗一般是借由手术移除。在具有稍微较大癌症中，可测试附近淋巴结有无扩散(转移)。如果扩散未发生，大多数人被治愈。对于黑色素瘤已扩散者，免疫疗法、生物疗法、放射疗法或化学疗法可改善存活。经过治疗，美国患有局部疾病者的5年存活率为99％，疾病扩散至淋巴结者为65％及远程扩散者为25％。黑色素瘤是最危险的皮肤癌类型。以全球而言，其在2012年新发生于232,000人。在2015年，310万人患有活动性疾病，其导致59,800起死亡。澳洲及新西兰具有全世界最高的黑色素瘤比例。北欧及北美的比例也高，然而在亚洲、非洲及拉丁美洲较不常见。在美国，黑色素瘤较常在男性发生，约为女性的1.6倍。有四种主要类型的黑色素瘤，表浅扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、小痣性恶性黑色素瘤及肢端小痣性黑色素瘤。化学疗法药物例如达喀尔巴嗪(Dacarbazine)自从FDA于1975年核准之后即为转移性黑色素瘤治疗的主干，然而其就存活方面的疗效未曾在随机分组对照试验中证实。小分子靶向疗法也用于治疗黑色素瘤。主要治疗是BRAF、C
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Kit及NRAS抑制剂。BRAF抑制剂例如威罗菲尼(vemurafenib)及达拉菲尼(dabrafenib)及MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)是BRAF阳性黑色素瘤最有效、经核准的治疗。达拉菲尼及曲美替尼的疗法组合具有23％的3年PFS及13％的5年PFS。
[0007]对于实体肿瘤，特别是局部晚期或转移性实体肿瘤例如前列腺癌及黑色素瘤，有清楚的有效治疗的显著需求。本专利技术借由提供高特异性及有效抗LIV1抗体
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药物偶联物来符合改善实体肿瘤诸如例如局部晚期或转移性实体肿瘤(例如前列腺癌及黑色素瘤)的治疗需求。
[0008]本文所引证的所有参考文献包括专利申请、专利公开及科学文献皆以引用方式完整并入本文中，犹如每个单独的参考文献是特别且单独指出以引用方式并入本文中。

技术实现思路

[0009]本文提供治疗罹患癌症或具有罹患癌症风险的受试者的方法，其包含向受试者施用治疗有效剂量的与人LIV1特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)及轻链可变区(LCVR)，重链可变区与SEQ ID NO:1具有至少95％同一性且轻链可变区与SEQ ID NO:2具有至少95％同一性，其中癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是转移性。在一些实施方案中，前列腺癌是去势抗性前列腺癌。在一些实施方案中，受试者先前未曾用去势抗性前列腺癌的化学疗法治疗。在一些实施方案中，受试者先前未曾用放射性同位素疗法治疗。在一些实施方案中，受试者先前已经用不超过一种在线雄性激素受体靶向疗法治疗。在一些实施方案中，雄性激素受体靶向疗法选自由阿比特龙乙酸酯(abiraterone acetate)、恩杂鲁胺、阿珀鲁酰胺(apalutamide)及达隆鲁胺(darolutamide)所组成的组。在一些实施方案中，受试者不具有BRCA突变。在一些实施方案中，前列腺癌是前列腺的腺癌。
[0010]本文亦提供治疗罹患癌症或具有罹患癌症风险的受试者的方法，其包含向受试者施用治疗有效剂量的与人LIV1特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结
合片段包含重链可变区(HCVR)及轻链可变区(LCVR)，重链可变区与SEQ ID NO:1具有至少95％同一性且轻链可变区与SEQ ID NO:2具有至少95％本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗罹患癌症或具有罹患癌症风险的受试者的方法，其包含：向该受试者施用治疗有效剂量的与人类LIV1特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)及轻链可变区(LCVR)，该重链可变区与SEQ ID NO:1具有至少95％同一性且该轻链可变区与SEQ ID NO:2具有至少95％同一性，其中该癌症系前列腺癌。2.如权利要求1的方法，其中该癌症系转移性。3.如权利要求1或2的方法，其中该前列腺癌是去势抗性前列腺癌。4.如权利要求3的方法，其中该受试者先前未曾用针对该去势抗性前列腺癌的化学疗法治疗。5.如权利要求1至4中任一项的方法，其中该受试者先前未曾用放射性同位素疗法治疗。6.如权利要求1至5中任一项的方法，其中该受试者先前已经用不超过一种在线雄性激素受体靶向疗法治疗。7.如权利要求6的方法，其中该雄性激素受体靶向疗法是选自由阿比特龙乙酸酯(abiraterone acetate)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、阿珀鲁酰胺(apalutamide)及达隆鲁胺(darolutamide)所组成的组。8.如权利要求1至7中任一项的方法，其中该受试者先前未曾用为治疗该转移性前列腺癌的化学疗法治疗。9.如权利要求1至8中任一项的方法，其中该受试者不具有BRCA突变。10.如权利要求1至9中任一项的方法，其中该前列腺癌是前列腺的腺癌。11.一种治疗罹患癌症或具有罹患癌症风险的受试者的方法，其包含：向该受试者施用治疗有效剂量的与人类LIV1特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)及轻链可变区(LCVR)，该重链可变区与SEQ ID NO:1具有至少95％同一性且该轻链可变区与SEQ ID NO:2具有至少95％同一性，其中该癌症系黑色素瘤。12.如权利要求11的方法，其中该癌症是局部晚期无法切除或转移性。13.如权利要求11或12的方法，其中该受试者先前未曾用细胞毒性化学疗法治疗。14.如权利要求11至13中任一项的方法，其中该受试者先前已经用不超过2种晚期疾病的先前全身性疗法治疗。15.如权利要求11至14中任一项的方法，其中该黑色素瘤是皮肤恶性黑色素瘤。16.如权利要求11至15中任一项的方法，其中该受试者先前已经用抗PD
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L1或抗PD
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1疗法治疗。17.如权利要求16的方法，其中该受试者是经伊匹单抗(ipilimumab)与该抗PD
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L1或抗PD
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1疗法组合的治疗。18.如权利要求16或17的方法，其中该受试者具有BRAF突变。19.如权利要求18的方法，其中该受试者在用该抗PD
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L1或抗PD
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1疗法治疗之前用BRAF抑制剂治疗。20.如权利要求19的方法，其中该受试者是经MEK抑制剂与该BRAF抑制剂组合的治疗。21.如权利要求1至20中任一项的方法，其中该抗体或其抗原结合片段的该重链可变区
包含SEQ ID NO:1的三个互补决定区(CDR)且该抗体或其抗原结合片段的该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的三个CDR。22.如权利要求1至21中任一项的方法，其中该重链可变区与SEQ ID NO:1具有至少98％同一性且该轻链可变区与SEQ ID NO:2具有至少98％同一性。23.如权利要求1至21中任一项的方法，其中该重链可变区与SEQ ID NO:1具有至少99％同一性且该轻链可变区与SEQ ID NO:2具有至少99％同一性。24.如权利要求1至21中任一项的方法，其中该重链可变区包含SEQ ID NO:1的序列，且该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的序列。25.如权利要求1至24中任一项的方法，其中该抗体或其抗原结合片段与单甲基瑞奥西汀瑞奥西汀E(MMAE)偶联：26.如权利要求1至25中任一项的方法，其中该抗体或其抗原结合片段与缬氨酸
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瓜氨酸
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单甲基瑞奥西汀E(vcMMAE)偶联：27.如权利要求26的方法，其中vcMMAE对抗体或其抗原结合片段的比例为约1至约8。28.如权利要求27的方法，其中该vcMMAE对抗体或其抗原结合片段的比例为约4。29.如权利要求1至28中任一项的方法，其中该施用的剂量是每个治疗周期小于约200mg的该抗体或其抗原结合片段。30.如权利要求1至29中任一项的方法，其中该剂量为约1.0mg/kg受试者体重。31.如权利要求30的方法，其中该施用的剂量为每个治疗周期小于约100mg的该抗体或
其抗原结合片段。32.如权利要求1至29中任一项的方法，其中该剂量为约1.25mg/kg受试者体重。33.如权利要求32的方法，其中该施用的剂量为每个治疗周期小于约125mg的该抗体或其抗原结合片段。34.如权利要求1至33中任一项的方法，其中该治疗周期为Q1W治疗周期。35.如权利要求1至34中任一项的方法，其中该受试者先前已经用一或多种治疗剂治疗且对该治疗无反应，其中该一或多种治疗剂不是该抗体或其抗原结合片段。36.如权利要求1至34中任一项的方法，其中该受试者先前已经用一或多种治疗剂治疗且在该治疗之后复发，其中该一或多种治疗剂不是该抗体或其抗原结合片段。37.如权利要求1至34中任一项的方法，其中该受试者先前已经用一或多种治疗剂治疗且在治疗期间经历疾病进展，其中该一或多种治疗剂不是该抗体或其抗原结合片段。38.如权利要求1至37中任一项的方法，其中该癌症是晚期癌症。39.如权利要求38的方法，其中该晚期癌症是第3期或第4期癌症。40.如权利要求1至39中任一项的方法，其中该癌症是复发性癌症。41.如权利要求1至40中任一项的方法，其中该癌症是无法切除。42.如权利要求1至41中任一项的方法，其中该受试者接受该癌症的标准照护疗法的先前治疗且该先前治疗失败。43.如权利要求1至42中任一项的方法，其中至少约0.1％、至少约1％、至少约...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：思进股份有限公司，
类型：发明
国别省市：