骨骼肌递送平台及使用方法技术

本公开涉及递送媒介物，其在体内特异性且有效地将有效负载引导至受试者的骨骼肌细胞。本文公开的递送媒介物包括靶向配体(例如对整联蛋白(包括α

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】骨骼肌递送平台及使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本PCT申请要求2020年9月11日提交的美国临时申请号63/077,141、2021年6月24日提交的美国临时申请号63/214,747和2021年8月6日提交的美国临时申请号63/230,381的权益。这些文献中的每一个特此通过引用以其整体并入本文。


[0003]本公开涉及用于在体内将有效负载(例如RNA干扰(RNAi)剂，例如双链RNAi剂)递送至骨骼肌细胞的递送媒介物。使用本文公开的递送媒介物递送RNAi剂提供对在骨骼肌细胞中表达的基因的抑制。

技术介绍

[0004]在医学领域，在体内将治疗或诊断有效负载引导至受试者的感兴趣的特定组织仍然是巨大的挑战。这包括实现特异性且选择性递送至其中各种疾病和病症发现它们的来源的骨骼肌细胞。不能选择性且有效地将有效负载(例如治疗药物产品)递送至骨骼肌细胞阻止了许多疾病和病症被正确地治疗和解决。
[0005]基于寡核苷酸的药剂(例如反义寡核苷酸化合物(ASO)和双链RNA干扰(RNAi)剂)已经显示巨大的前景和潜力，以革新医学领域并提供有效的治疗选择。然而，基于寡核苷酸的药剂(并且特别是双链治疗性RNAi剂)的递送长期以来一直是开发可行的治疗性药剂的挑战。当试图实现将基于寡核苷酸的药剂特异性且选择性地递送至非肝细胞(例如骨骼肌细胞)时，情况尤其如此。
[0006]尽管在过去的几年中已经进行了各种尝试，例如使用胆固醇缀合物(其是非特异性的并且具有分布到各种不期望的组织和器官的已知的缺点)和脂质纳米颗粒(LNP)(其经常被报道具有毒性问题)，将基于寡核苷酸的药剂引导至骨骼肌细胞，迄今为止还没有实现合适的递送。因此，仍然需要递送媒介物以特异性且有效地将基于寡核苷酸的药剂(并且特别是RNAi剂)引导至骨骼肌细胞。

技术实现思路

[0007]本文公开了递送媒介物，其将有效负载(例如基于寡核苷酸的药剂，包括RNA干扰(RNAi)剂(本文也称为RNAi剂、RNAi触发剂或触发剂；例如，双链RNAi剂))引导至骨骼肌细胞，并促进选择性且有效抑制骨骼肌细胞中存在的基因的表达。本文进一步公开了包括所述递送媒介物和至少一种药代动力学和/或药效学(PK/PD)调节剂的组合物，所述递送媒介物包含用于抑制靶基因表达的RNAi剂，其中所述RNAi剂与对靶细胞上存在的细胞受体具有亲和力的至少一种靶向配体共价连接。本文公开的递送媒介物可以选择性且有效地降低或抑制受试者(例如，人或动物受试者)的靶基因的表达。
[0008]所述递送媒介物可以用于可以至少部分由靶基因表达降低介导的病况和疾病(包括例如肌营养不良，包括杜兴肌营养不良、贝克肌营养不良、强直性肌营养不良和面肩胛臂
肌营养不良(FSHD))的治疗性处理(包括预防性、介入性和预防性处理)的方法。包含本文公开的RNAi剂的递送媒介物可以选择性降低受试者细胞中靶基因表达。本文公开的方法包括使用本领域已知的任何合适的方法(例如静脉内输注、静脉内注射或皮下注射)，向受试者(例如，人或动物受试者)施用一种或多种包含RNAi剂的递送媒介物。
[0009]本文还描述了包括递送媒介物的药物组合物，所述递送媒介物包含能够抑制靶基因表达的RNAi剂，其中所述组合物进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂。包括一种或多种包含RNAi剂的递送媒介物的药物组合物能够在体内选择性且有效地降低或抑制靶基因的表达。可以向受试者(例如人或动物受试者)施用包括一种或多种包含本文所述的RNAi剂的递送平台的组合物，用于治疗(包括预防性治疗或抑制)可以至少部分由靶基因表达降低介导的病况和疾病(包括例如肌营养不良)。
[0010]本文所述的一个方面是用于抑制在骨骼肌细胞中表达的基因的表达的递送媒介物，其包含：(a)RNAi剂，其包含：(i)包含17
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49个核苷酸的反义链，其中至少15个核苷酸与在骨骼肌细胞中表达的基因的mRNA序列互补；和长度为16
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49个核苷酸的有义链，其与所述反义链至少部分互补；(b)对在骨骼肌细胞的表面上存在的受体具有亲和力的靶向配体；其中所述靶向配体是多肽；和(c)PK/PD调节剂；其中所述RNAi剂与所述靶向配体和与所述PK/PD调节剂共价连接。
[0011]在一些实施方案中，所述靶向配体对整联蛋白受体具有亲和力。在一些实施方案中，所述靶向配体对所述αvβ6整联蛋白受体具有亲和力。
[0012]在一些实施方案中，所述靶向配体的所述多肽是式(P)的多肽：
[0013][0014]或其药学上可接受的盐，其中Xaa1是任选地具有N
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末端帽的L
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精氨酸、其中每个表示与G
’
的连接点；G
’
是L
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甘氨酸或N
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甲基
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L
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甘氨酸；D是L
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天冬氨酸(L
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天冬氨酸盐)；L是L
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亮氨酸；Xaa2是L
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α氨基酸、L
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β氨基酸或α,α
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二取代的氨基酸；Xaa3是L
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α氨基酸、L
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β氨基酸或α,α
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二取代的氨基酸；Xaa4是L
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α氨基酸、L
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β氨基酸或α,α
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二取代的氨基酸；Xaa5是L
‑
α氨基酸、L
‑
β氨基酸或α,α
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二取代的氨基酸；和表示与所述RNAi剂的连接点。
[0015]在一些实施方案中，Xaa2是L
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丙氨酸或L
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甘氨酸。在一些实施方案中，Xaa2是L
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丙氨酸。
[0016]在一些实施方案中，Xaa3是非标准氨基酸。在一些实施方案中，Xaa3是L
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丙氨酸、L
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甘氨酸、L
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缬氨酸、L
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亮氨酸、L
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异亮氨酸或L
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α
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氨基
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丁酸。在一些实施方案中，Xaa3是L
‑
α
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氨基
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丁酸。
[0017]在一些实施方案中，Xaa4是L
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精氨酸、L
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瓜氨酸或L
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谷氨酰胺。在一些实施方案中，Xaa4是L
‑
瓜氨酸。
[0018]在一些实施方案中，Xaa5是L
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甘氨酸、L
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丙氨酸、L
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缬氨酸、L
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亮氨酸、L
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异亮氨酸
或α
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氨基
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异丁酸。在一些实施方案中，Xaa5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于抑制在骨骼肌细胞中表达的基因的表达的递送媒介物，其包含：(a)RNAi剂，其包含：(i)包含17
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49个核苷酸的反义链，其中至少15个核苷酸与在骨骼肌细胞中表达的基因的mRNA序列互补(ii)长度为16
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49个核苷酸的有义链，其与所述反义链至少部分互补；(b)对在骨骼肌细胞的表面上存在的受体具有亲和力的靶向配体，其中所述靶向配体是多肽；和(c)PK/PD调节剂；其中所述RNAi剂与所述靶向配体和与所述PK/PD调节剂共价连接。2.权利要求1所述的递送媒介物，其中所述靶向配体对整联蛋白受体具有亲和力。3.权利要求1
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2中任一项所述的递送媒介物，其中所述靶向配体对所述αvβ6整联蛋白受体具有亲和力。4.权利要求1
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3中任一项所述的递送媒介物，其中所述靶向配体的所述多肽是式(P)的多肽：或其药学上可接受的盐，其中Xaa1是任选地具有N
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末端帽的L
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精氨酸、其中每个表示与G
’
的连接点；G
’
是L
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甘氨酸或N
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甲基
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L
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甘氨酸；D是L
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天冬氨酸(L
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天冬氨酸盐)；L是L
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亮氨酸；Xaa2是L
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α氨基酸、L
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β氨基酸或α,α
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二取代的氨基酸；Xaa3是L
‑
α氨基酸、L
‑
β氨基酸或α,α
‑
二取代的氨基酸；Xaa4是L
‑
α氨基酸、L
‑
β氨基酸或α,α
‑
二取代的氨基酸；Xaa5是L
‑
α氨基酸、L
‑
β氨基酸或α,α
‑
二取代的氨基酸；和表示与所述RNAi剂的连接点。5.权利要求4所述的递送媒介物，其中Xaa2是L
‑
丙氨酸或L
‑
甘氨酸。6.权利要求4所述的递送媒介物，其中Xaa2是L
‑
丙氨酸。7.权利要求4
‑
6中任一项所述的递送媒介物，其中Xaa3是非标准氨基酸。8.权利要求4
‑
7中任一项所述的递送媒介物，其中Xaa3是L
‑
丙氨酸、L
‑
甘氨酸、L
‑
缬氨酸、L
‑
亮氨酸、L
‑
异亮氨酸或L
‑
α
‑
氨基
‑
丁酸。9.权利要求4
‑
7中任一项所述的递送媒介物，其中Xaa3是L
‑
α
‑
氨基
‑
丁酸。10.权利要求4
‑
7中任一项所述的递送媒介物，其中Xaa4是L
‑
精氨酸、L
‑
瓜氨酸或L
‑
谷氨酰胺。
11.权利要求4
‑
9中任一项所述的递送媒介物，其中Xaa4是L
‑
瓜氨酸。12.权利要求4
‑
11中任一项所述的递送媒介物，其中Xaa5是L
‑
甘氨酸、L
‑
丙氨酸、L
‑
缬氨酸、L
‑
亮氨酸、L
‑
异亮氨酸或α
‑
氨基
‑
异丁酸。13.权利要求4
‑
11中任一项所述的递送媒介物，其中Xaa5是α
‑
氨基
‑
异丁酸。14.权利要求4
‑
13中任一项所述的递送媒介物，其中Xaa1是N
‑
乙酰基
‑
L
‑
精氨酸。15.权利要求4
‑
13中任一项所述的递送媒介物，其中Xaa1是其中表示与G
’
的连接点。16.权利要求4
‑
13中任一项所述的递送媒介物，其中Xaa1是其中表示与G
’
的连接点。17.权利要求1所述的递送媒介物，其中所述靶向配体具有下式：或其药学上可接受的盐，其中表示与所述递送媒介物的其余部分的连接点。18.权利要求1所述的递送媒介物，其中所述靶向配体具有下式：或其药学上可接受的盐，其中表示与所述递送媒介物的其余部分的连接点。19.权利要求1所述的递送媒介物，其中所述靶向配体具有下式：
或其药学上可接受的盐，其中表示与所述递送媒介物的其余部分的连接点。20.权利要求1所述的递送媒介物，其中所述靶向配体具有下式：或其药学上可接受的盐，其中表示与所述递送媒介物的其余部分的连接点。21.权利要求1所述的递送媒介物，其中所述靶向配体具有下式：或其药学上可接受的盐，其中表示与所述递送媒介物的其余部分的连接点。22.权利要求1所述的递送媒介物，其中所述靶向配体具有下式：或其药学上可接受的盐，其中表示与所述递送媒介物的其余部分的连接点。23.权利要求1
‑
22中任一项所述的递送媒介物，其中所述PK/PD调节剂包含至少一个聚乙二醇(PEG)单元。24.权利要求1
‑
22中任一项所述的递送媒介物，其中所述PK/PD调节剂包含至少十个PEG单元。25.权利要求24所述的递送媒介物，其中所述PK/PD调节剂是：
或任何这些PK/PD调节剂的药学上可接受的盐，其中表示与所述RNAi剂的连接点。26.权利要求1
‑
22中任一项所述的递送媒介物，其中所述PK/PD调节剂是式(I)的PK/PD调节剂：
或其药学上可接受的盐，其中L
A
是键或将Z与所述RNAi剂连接的二价部分；Z是CH、苯基或N；L1和L2各自独立地为包含至少约5个PEG单元的接头；X和Y各自独立地为包含约10至约50个碳原子的脂质；和表示与所述RNAi剂的连接点。27.权利要求26所述的递送媒介物，其中L1和L2各自独立地包含约15至约100个PEG单元。28.权利要求26或27所述的递送媒介物，其中L1和L2各自独立地包含约20至约60个PEG单元。29.权利要求26
‑
28中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晓恺，裴涛，艾腾，S，
申请(专利权)人：箭头药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：