【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开内容涉及用于抑制粘蛋白5ac(“muc5ac”)基因表达的rna干扰(rnai)试剂，例如，双链rnai试剂，包含muc5ac rnai试剂的组合物，及其使用方法。
技术介绍
1、muc5ac是在肺气道上皮中和在其它粘膜组织(例如，胃肠道、泌尿生殖系统、眼和耳)中表达的在转录上调节的分泌性粘蛋白(lillehoj等人,int rev cell mol biol,2013)。在气道中，muc5ac和muc5b是主要的凝胶形成粘蛋白。muc5b被组成性地表达，并且是粘液纤毛清除所必需的(roy等人,nature 2014)。在气管和近端气道中正常受试者的muc5b比muc5ac表达相对更高，该比率在远端气道中进一步增加，并且在远端和终末细支气管中几乎检测不到muc5ac的表达(okuda等人,ajrccm 2019)。muc5ac通常在气道中以低水平表达，muc5ac表达可以被外部应激刺激(如促炎介质(包括，例如，2型细胞因子：il-4、il-9、il-17、il-23和il-13)、有害的吸入物质(例如，香烟烟气、丙烯醛、有毒气体)...
【技术保护点】
1.用于抑制粘蛋白5AC基因的表达的RNAi试剂，其包含：
2.根据权利要求1所述的RNAi试剂，其中所述反义链包含在表2或表3中提供的任一个序列的核苷酸2-18。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的RNAi试剂，其中所述有义链包含至少17个连续核苷酸的核苷酸序列，其与在表2或表4中提供的任一个序列相差0或1个核苷酸，并且其中所述有义链具有与所述反义链在17个连续核苷酸上至少85％互补性的区域。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的RNAi试剂，其中所述RNAi试剂的至少一个核苷酸是修饰的核苷酸或包括修饰的核苷间连接。
<...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.用于抑制粘蛋白5ac基因的表达的rnai试剂，其包含：
2.根据权利要求1所述的rnai试剂，其中所述反义链包含在表2或表3中提供的任一个序列的核苷酸2-18。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的rnai试剂，其中所述有义链包含至少17个连续核苷酸的核苷酸序列，其与在表2或表4中提供的任一个序列相差0或1个核苷酸，并且其中所述有义链具有与所述反义链在17个连续核苷酸上至少85％互补性的区域。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的rnai试剂，其中所述rnai试剂的至少一个核苷酸是修饰的核苷酸或包括修饰的核苷间连接。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的rnai试剂，其中所有的或基本上所有的核苷酸是修饰的核苷酸。
6.根据权利要求4-5中的任一项所述的rnai试剂，其中所述修饰的核苷酸选自：2′-o-甲基核苷酸、2′-氟核苷酸、2′-脱氧核苷酸、2′,3′-seco核苷酸模拟物、锁定核苷酸、2'-f-阿拉伯糖核苷酸、2′-甲氧基乙基核苷酸、脱碱基核苷酸、核糖醇、倒置核苷酸、倒置2′-o-甲基核苷酸、倒置2′-脱氧核苷酸、2′-氨基-修饰的核苷酸、2′-烷基-修饰的核苷酸、吗啉代核苷酸、含有膦酸乙烯酯的核苷酸、含有环丙基膦酸酯的核苷酸和3′-o-甲基核苷酸。
7.根据权利要求5所述的rnai试剂，其中所有的或基本上所有的核苷酸被2′-o-甲基核苷酸、2′-氟核苷酸或其组合修饰。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的rnai试剂，其中所述反义链包含在表3或表11中提供的任一个修饰的反义链序列的核苷酸序列。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的rnai试剂，其中所述有义链包含在表4或表11中提供的任一个修饰的有义链序列的核苷酸序列。
10.根据权利要求1所述的rnai试剂，其中所述反义链包含在表3或表11中提供的任一个修饰的反义链序列的核苷酸序列，且所述有义链包含在表4或表11中提供的任一个修饰的有义链序列的核苷酸序列。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的rnai试剂，其中所述有义链是18至30个核苷酸长度，且所述反义链是18至30个核苷酸长度。
12.根据权利要求11所述的rnai试剂，其中所述有义链和所述反义链各自是18至27个核苷酸长度。
13.根据权利要求12所述的rnai试剂，其中所述有义链和所述反义链各自是18至24个核苷酸长度。
14.根据权利要求13所述的rnai试剂，其中所述有义链和所述反义链各自是21个核苷酸长度。
15.根据权利要求14所述的rnai试剂，其中所述rnai试剂具有两个平头末端。
16.根据权利要求1-15中的任一项所述的rnai试剂，其中所述有义链包含一个或两个末端帽。
17.根据权利要求1-16中的任一项所述的rnai试剂，其中所述有义链包含一个或两个倒置脱碱基残基。
18.根据权利要求1所述的rnai试剂，其中所述rnai试剂包含有义链和反义链，它们形成具有表8a、表8b、表8c、表9、表10a或表10b中的任一个双链体的结构的双链体。
19.根据权利要求18所述的rnai试剂，其中所有的或基本上所有的核苷酸是修饰的核苷酸。
20.根据权利要求1所述的rnai试剂，其中所述反义链由特定核苷酸序列组成、基本上由特定核苷酸序列组成，或包含特定核苷酸序列，所述特定核苷酸序列与下述核苷酸序列(5′→3′)之一相差0或1个核苷酸：
21.根据权利要求1所述的rnai试剂，其中所述反义链由特定核苷酸序列组成、基本上由特定核苷酸序列组成，或包含特定核苷酸序列，所述特定核苷酸序列与下述核苷酸序列(5′→3′)之一相差0或1个核苷酸：
22.根据权利要求1所述的rnai试剂，其中所述有义链由特定核苷酸序列组成、基本上由特定核苷酸序列组成，或包含特定核苷酸序列，所述特定核苷酸序列与下述核苷酸序列(5′→3′)之一相差0或1个核苷酸：
23.根据权利要求20、21或22所述的rnai试剂，其中所有的或基本上所有的核苷酸是修饰的核苷酸。
24.根据权利要求1所述的rnai试剂，其中所述反义链包含修饰的核苷酸序列、由修饰的核苷酸序列组成或基本上由修饰的核苷酸序列组成，所述修饰的核苷酸序列与下述核苷酸序列(5′→3′)之一相差0或1个核苷酸：
25.根据权利要求1所述的rnai试剂，其中所述有义链包含修饰的核苷酸序列、由修饰的核苷酸序列组成或基本上由修饰的核苷酸序列组成，所述修饰的核苷酸序列与下述核苷酸序列(5′→3′)之一相差0或1个核苷酸：
26.根据权利要求20-25中的任一项所述的rnai试剂，其中所述有义链进一步包括在所述核苷酸序列的3’端末端处、在所述核苷酸序列的5’端末端处，或在二者处的倒置脱碱基残基。
27.根据权利要求1-26中的任一项所述的rnai试剂，其中所述rnai试剂连接至靶向配体。
28.根据权利要求27所述的rnai试剂，其中所述靶向配体...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·W·布什，A·尼古拉斯，C·M·希恩贝克，
申请(专利权)人：箭头药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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