用于治疗疼痛的化合物和方法技术

本披露提供了用于在治疗或预防疼痛中使用的新型方法和剂量方案，其中结合分子包含

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疼痛的化合物和方法

技术介绍

[0001]疼痛是寻求医疗帮助的最常见症状之一，并且是所有去看医师的患者中一半患者的主诉
。
尽管已有许多疼痛药物存在并被广泛使用，但是疼痛尤其是慢性疼痛的消除一直没有取得成功
。
因此，社会负担仍然很高
。
各种研究估计，疼痛导致每年损失
5000
万个工作日和损失
612
亿美元的生产力
。
对于慢性疼痛患者，只有约一半的人能够通过现有的处方治疗选择来控制疼痛
。
此外，处方疼痛药物市场总额每年大约为
250
亿美元
。
[0002]疼痛是骨关节炎的主要症状，而骨关节炎是老年人残疾的主要原因和社会成本的来源
。
随着人口的老龄化和日益肥胖，这种综合征比过去几十年变得更加普遍
(Hunter
和
Bierma
‑
Zeinstra Lancet[
柳叶刀
],393:1745
‑
59(2019))。
目前骨关节炎疼痛的治疗包括口服低剂量
NSAID。
然而，由于
NSAID
与心血管事件导致的死亡率增加有关，
NSAID
的使用优选地仅限于短期使用
(Kolasinski
等人
,Arthritis Care&Research[
关节炎护理与研究
],72(2)149
‑
162(2020))。
正如这些数据所表明的那样，对安全且有效的新型镇痛药仍然有很大的需求
。
[0003]降低分泌的神经生长因子
(NGF
或
β
‑
NGF)
的组织水平或抑制分泌的神经生长因子
(NGF
或
β
‑
NGF)
的作用的治疗剂正有可能成为此类新型镇痛药
。NGF
在神经系统的发育中起着众所周知的关键作用；然而，
NGF
也是一个经充分验证的疼痛靶点，因为它会导致动物和人的疼痛
。
在成年人中，
NGF
尤其促进一部分中枢和外周神经元的健康和存活
(Huang
和
Reichardt,Ann.Rev.Neurosci.[
神经科学年评
]24:677
‑
736(2001))。NGF
还有助于调节这些神经元的功能特征，并对称为伤害感受器的疼痛感觉受体的敏感性或兴奋性进行强直控制
(Priestley
等人
,Can.J.Physiol.Pharmacol.[
加拿大生理药理学杂志
]80:495
‑
505(2002)
；
Bennett,Neuroscientist[
神经科学家
]7:13
‑
17(2001))。
伤害感受器感知各种引起疼痛感知
(
伤害感受
)
的有害刺激并将其传输到中枢神经系统
。NGF
受体位于伤害感受器上
。
在受伤和发炎的组织中
NGF
的表达增加，并且在处于人的疼痛状态时，
NGF
的表达上调
。
因此，由于
NGF
在伤害感受中的作用，降低
NGF
水平的
NGF
结合剂具有作为镇痛治疗剂的效用
。
[0004]肿瘤坏死因子
‑
α
(TNF
α
)
，也称为恶病质素，是一种多效性细胞因子，具有广泛的生物活性，包括细胞毒性
、
免疫细胞增殖
、
炎症
、
肿瘤发生和病毒复制
。Kim
等人
,J.Mol.Biol.[
分子生物学杂志
]374,1374(2007)。TNF
α
首先作为跨膜蛋白
(tm TNF
α
)
产生，然后被金属蛋白酶切割成可溶性形式
(sTNF
α
)。Wallis,Lancet Infect.Dis.[
柳叶刀传染病
]8(10):601(2008)。TNF
α
(
约
17kDa)
作为刚性同源三聚体分子存在，与细胞表面
TNF
受体1或
TNF
受体2结合，诱导了受体寡聚化和信号转导
。
已知炎性细胞因子
(
和特别是
TNF
α
)
在痛觉过敏的产生中起作用
。Leung,L.
和
Cahill,CM.,J.Neuroinflammation[
神经炎症杂志
]7:27(2010)。
一些初步数据示出，
TNF
α
抑制剂可能有助于控制神经性疼痛
。
参见例如，
Sommer C
等人
,J.Peripher.Nerv.Syst.[
周围神经系统杂志
]6:67
‑
72(2001)
，
Cohen
等人
,A&A[A&A
杂志
]2013
年2月
,116,2,455
‑
462
，
Genevay
等人
,Ann Rheum Dis[
风湿病年鉴
]2004,63,1120
‑
1123。
测试
TNF
α
抑制剂作为治疗神经性疼痛的单一疗法的临床研究结果仍无定论
。
参见
Leung
和
Cahill(2010)。
[0005]先前披露的包含抗
NGF
抗原结合片段和可溶性
TNFR
‑2部分的结合分子被示出是
NGF
和
TNF
α
的有效抑制剂
。
此外，这种结合分子在疼痛的动物模型中显示出了在减轻疼痛症状方面具有治疗效果
。
参见例如，美国专利号
9,884,911
，将其通过引用以其全文并入
。
鉴于这些结合分子的明确的治疗效用，需要用于结合分子的改善的剂量方案用于治疗例如减轻或预防有需要的受试者的疼痛
(
例如，骨关节炎疼痛
)。

技术实现思路

[0006]本披露提供本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种减轻或预防有需要的受试者的疼痛的方法，该方法包括向该受试者施用皮下固定剂量的结合分子，其中该结合分子包含
NGF
拮抗剂结构域和
TNF
ɑ
拮抗剂结构域，其中该
NGF
拮抗剂结构域是抗
NGF
抗体或其抗原结合片段，其中该
TNF
α
拮抗剂结构域包含
TNFR
的可溶性
TNF
ɑ
结合片段，并且其中该方法减轻或预防该受试者的疼痛
。2.
如权利要求1所述的方法，其中该结合分子的皮下固定剂量是约
5mg
至
200mg。3.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该结合分子的皮下固定剂量是约
7.5mg
至
150mg。4.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该结合分子的皮下固定剂量是约
7.5mg、
约
25mg、
约
75mg
或约
150mg。5.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该皮下固定剂量相当于
30mg
该结合分子的静脉内固定剂量
。6.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中至少每两周一次施用该固定剂量
。7.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该固定剂量施用至少
12
周
。8.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该疼痛包含慢性疼痛
。9.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该疼痛包含骨关节炎疼痛
。10.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该疼痛包含膝关节的骨关节炎疼痛
。11.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用该结合分子之前，该受试者已经患有该疼痛3个月或更长的时间
。12.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该疼痛与关节炎症相关
。13.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者患有骨关节炎
。14.
如权利要求
13
所述的方法，其中该受试者患有单侧膝关节的骨关节炎
。15.
如权利要求
13
或
14
所述的方法，其中根据中心读取器的评估，该受试者在0至4级的
Kellgren
‑
Lawrence(KL)
分级量表中具有至少2级膝关节的骨关节炎
。16.
如前述权利要求中任一项所述的方法，该方法包括在向该受试者施用该结合分子之前的以下步骤：
a.
向该受试者施用
NSAID、
强阿片类
、
弱阿片类
、COX
‑2抑制剂
、
醋氨酚或其组合，和
b.
确定
i)NSAID、
强阿片类
、
弱阿片类
、COX
‑2抑制剂
、
醋氨酚或其组合不减轻或预防该受试者的疼痛，和
/
或
ii)
确定该受试者不耐受
NSAID、
强阿片类
、
弱阿片类
、COX
‑2抑制剂
、
醋氨酚或其组合
。17.
如权利要求
16
所述的方法，其中施用该
NSAID、
强阿片类
、
弱阿片类
、COX
‑2抑制剂
、
醋氨酚或其组合至少2周
。18.
如权利要求
16
所述的方法，其中在施用该结合分子之前，向该受试者施用该
NSAID、
强阿片类
、
弱阿片类
、COX
‑2抑制剂
、
醋氨酚或其组合至少2周
。19.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者不耐受
NSAID、
强阿片类
、
弱阿片类
、COX
‑2抑制剂
、
醋氨酚或其组合
。20.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法包括在施用该固定剂量的结合分子之前，测试该受试者的
SARS
‑
CoV2
感染
。21.
如权利要求
20
所述的方法，其中测试该受试者的
SARS
‑
CoV2
感染包括在施用该固定剂量的结合分子之前，测试该受试者的
SARS
‑
CoV2
基因材料
。
22.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在基线时，该受试者没有感染
SARS
‑
CoV2。23.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在基线时，如使用
WOMAC
指数的疼痛分量表所测量的，该受试者在一个关节中具有至少为5的平均西安大略大学和麦克马斯特大学骨关节炎
(WOMAC)
疼痛得分
。24.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在基线时，如在疼痛数值评定量表
(NRS)
上所测量的，该受试者在一个关节中具有至少为5的平均疼痛强度得分
。25.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法相对于基线降低了该受试者的每日
NRS
疼痛得分的周平均值
。26.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中每2周一次施用该固定剂量，持续施用
12
周，并且其中该方法相对于基线在至少第
12
周降低了该受试者的每日
NRS
疼痛得分的周平均值
。27.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法使该受试者的每日
NRS
疼痛得分的周平均值相对于基线降低了至少
30
％
。28.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法使该受试者的每日
NRS
疼痛得分的周平均值相对于基线降低了至少
50
％
。29.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法相对于基线降低了该受试者的
WOMAC
疼痛分量表得分
。30.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中每2周一次施用该固定剂量，持续施用
12
周，并且其中该方法相对于基线在至少第
12
周降低了该受试者的
WOMAC
疼痛分量表得分
。31.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法使受试者的
WOMAC
疼痛分量表得分相对于基线降低了至少
30
％
。32.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法使受试者的
WOMAC
疼痛分量表得分相对于基线降低了至少
50
％
。33.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法使受试者的
WOMAC
生理分量表得分相对于基线降低了至少
30
％
。34.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法使受试者的
WOMAC
生理分量表得分相对于基线降低了至少
50
％
。35.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法相对于基线改善了骨关节炎的患者整体评估
(PGA)。36.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中每2周一次施用该固定剂量，持续施用
12
周，并且其中方法相对于基线在至少第
12
周改善了骨关节炎的
PGA。37.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法使骨关节炎的
PGA
改善了至少2个得分
。38.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在受试者中单剂量施用该结合分子之后，观察到了疼痛减轻
。39.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法包括向该受试者施用
NSAID。40.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法包括向该受试者施用阿片类
。41.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法包括向该受试者施用醋氨酚
。
42.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法包括向该受试者施用
COX
‑2抑制剂
。43.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗
NGF
抗体或其片段可抑制
NGF
与
TrkA、p75NRT、
或
TrkA
和
P75NRT
二者的结合
。44.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中相比阻断
NGF
与
p75NRT
的结合，该抗
NGF
抗体或其片段优先阻断
NGF
与
TrkA
的结合
。45.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗
NGF
抗体或其片段以约
0.25
‑
0.44nM
的亲和力结合人
NGF。46.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗
NGF
抗体或其片段包含含有一组
CDR HCDR1、CDR HCDR2、CDR HCDR3
的抗体
VH
结构域和含有一组
CDR LCDR1、CDR LCDR2
和
CDR LCDR3
的抗体
VL
结构域，其中该
HCDR1
具有
SEQ ID NO:4
或具有多达两个氨基酸取代的
SEQ ID NO:4
的氨基酸序列，该
HCDR2
具有
SEQ ID NO:5
或具有多达两个氨基酸取代的
SEQ ID NO:5
的氨基酸序列，该
HCDR3
具有
SEQ ID NO:6
或具有多达两个氨基酸取代的
SEQ ID NO:6
的氨基酸序列
、SSRIYDFNSALISYYDMDV(SEQ IDNO:11)
或
SSRIYDMISSLQPYYDMDV(SEQ ID NO:12)
，该
LCDR1
具有
SEQ ID NO:8
或具有多达两个氨基酸取代的
SEQ ID NO:8
的氨基酸序列，该
LCDR2
具有
SEQ ID NO:9
或具有多达两个氨基酸取代的
SEQ ID NO:9
的氨基酸序列，并且该
LCDR3
具有
SEQ ID NO:10
或具有多达两个氨基酸取代的
SEQ ID NO:10
的氨基酸序列
。47.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗<...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：免疫医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：