一种包含亲水性糖结构的配体-药物偶联物制造技术

本发明专利技术公开一种配体

【技术实现步骤摘要】
一种包含亲水性糖结构的配体
‑
药物偶联物


[0001]本专利技术公开一种改善亲水性的配体
‑
药物偶联物、其制备方法以及应用。具体而言，本专利技术公开了一种含有亲水糖结构(SU)的配体
‑
药物偶联物、其制备方法及其在制备治疗疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]配体
‑
药物偶联物尤其是抗体
‑
药物偶联物，由具有靶向性的配体与小分子药物(细胞毒素)偶联而成，既具有细胞毒药物杀伤力强大的特点，又结合了配体高度的靶向性、稳定性和有利的药代动力学特征，主要表现为：治疗效力强；特异性高；免疫原性弱，不容易产生抗药性；血清中循环时间长；对非靶点毒性弱等。
[0003]目前有100多种抗体
‑
药物偶联物正在进行临床试验，大多数已从I期进展到II期。一些抗体
‑
药物偶联物的III期试验显示积极结果。截止2021年11月，全球已有14款上市的ADC药物，治疗领域主要集中在血液瘤和实体瘤方面，并且主要是用于患者的后线治疗，包括晚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：L选自配体；M选自任意接头单元或键；A选自任意连接支架；B存在或不存在，当存在时，选自任意连接结构或键；C存在或不存在，当存在时，选自任意分支单元或键；D、D1、D2相同或不同，且各自独立地选自药物；SU选自糖或其衍生物；L
a
、L
b
相同或不同，且各自独立地选自任意连接单元或键；m选自1
‑
5的整数；n选自1
‑
10的整数；o选自1
‑
10的整数。2.根据权利要求1所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述配体L选自抗体、功能性的抗体片段或具有靶向作用的蛋白。3.根据权利要求1或2中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述配体L选自抗体，包括但不限于嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体或鼠源抗体。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述接头单元M非限制性地选自如下式所示的结构或键，当所述结构含有环烷基或杂环基时，所述接头单元M还可以选自所述结构的开环形式，其中：
波浪线所示位置非限制性地与配体、连接支架A、连接结构B或分支单元C相连；*所示位置的碳为手性碳，其构型为R型或S型；p、p
’
各自独立地选自1
‑
10的整数；Ac非限制性地选自天然或非天然氨基酸的残基、具有1
‑
20个重复单元的聚乙二醇链段、磷酸基、羧酸基、磺酸基、亚磺酸基或以下结构，其中，波浪线所示位置与*所示位置的碳原子相连。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述接头单元M非限制性地选自如下式所示的结构或其立体异构体或其开环形式，其中：波浪线所示位置非限制性地与配体、连接支架A、连接结构B或分支单元C相连；*所示位置的碳为手性碳，其构型为R型或S型；p、p
’
各自独立地选自1
‑
10的整数；Ac非限制性地选自天然或非天然氨基酸的残基、具有1
‑
20个重复单元的聚乙二醇链段、磷酸基、羧酸基、磺酸基、亚磺酸基或以下结构，其中，波浪线所示位置与*所示位置的碳原子相连。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述接头单元M非限制性地选自如下式所示的结构或其开环形式，
优选地为其中：*所示位置的碳为手性碳，其构型为R型或S型；波浪线所示位置非限制性地与配体、连接支架A、连接结构B或分支单元C相连。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述连接支架A非限制性地选自天然或非天然氨基酸中的一种或几种的组合或以下结构，其中：X选自N、CH、C3
‑
C8环烷基、3
‑
8元杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；Y选自
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
CO2‑
、
‑
CONH
‑
、
‑
NHCO
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
OSO2‑
或
‑
OP＝O(OH)O
‑
；q选自1
‑
10的整数；波浪线所示位置非限制性地与接头单元M、连接单元L
a
、L
b
、连接结构B或分支单元C相连；R1选自氢原子、氘原子、卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6取代烷基、C3
‑
C8环烷基C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基C1
‑
C6烷基、羧基、3
‑
8元杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；R2非限制性的选自：其中左侧波浪线表示R2连接至*所示的手性碳的位置，右侧波浪线代表连接支架A的任意三个连接位点之一。8.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述连接支架A非限制性地选自以下结构或其立体异构体，
其中：Z选自
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
；波浪线所示位置非限制性地与接头单元M、连接单元L
a
、L
b
、连接结构B或分支单元C相连；优选地，所述连接支架A为其中，Z为
‑
NH
‑
。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述B非限制性地选自任意连接结构或键。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述C存在或不存在，当C存在时，非限制性的选自天然或非天然氨基酸的一种或几种的组合。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述药物D、D1、D2相同或者不同，各自独立地且非限制性地选自抗肿瘤药物、自身免疫疾病药物、抗感染性疾病药物(例如抗病毒药物)、放射性同位素、发色分子或上述药物药学上可接受的盐或溶剂化物。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述药物D、D1、D2相同或者不同，各自独立地且非限制性地选自抗肿瘤药物，包括但不限于DNA损伤剂、RNA损伤剂、酶抑制剂或微管抑制剂。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述SU非限制性地选自天然或非天然的单糖、二糖、多糖或其衍生物。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述天然或非天然的单糖、二糖、多糖或其衍生物非限制性地选自以下结构，
优选地，所述SU选自葡甲胺、麦芽糖、麦芽糖酸、甘露糖醛酸、β
‑
环糊精或单(6
‑
氨基
‑
6去氧)
‑
β
‑
环糊精。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述SU非限制性地以共价形式连接至L
b
。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述连接单元L
a
、L
b
相同或者不同，各自独立地且非限制性地选自化学不稳定连接单元、酶催化裂解的连接单元或不可断裂连接单元的一种或几种组合。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶
剂化物，其特征在于：L
a
选自化学不稳定连接单元或酶催化裂解的连接单元。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述连接单元L
a
非限制性地选自以下结构或其立体异构体：非限制性地选自以下结构或其立体异构体：其中：R
a
、R
b
、R
c
相同或者不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、取代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；或者，R
b
、R
c
和与二者相连的碳原子构成C3
‑
C8环烷基或3
‑
8元杂环基；R
d
选自H、NO2、HO
‑
SO3‑
或
‑
OSO3；r选自1
‑
10的整数；左侧波浪线所示位置与连接支架A、连接结构B或分支单元C相连；右侧波浪线所示位置与药物D、D1或D2相连。
19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：连接单元L
a
‑
D、L
a
‑
D1或L
a
‑
D2相同或不同，并且非限制性地选自以下结构或其立体异构体，(1)奥瑞斯他汀衍生物(Auristatins)(1)奥瑞斯他汀衍生物(Auristatins)(2)美登木素生物碱衍生物(maytansinoids)(3)苯二氮类药物(Benzodiazepines)
(4)喜树碱类似物
(5)Tubulysins(6)阿霉素类(6)阿霉素类(7)卡奇霉素类(Calicheamicins)
(8)Duocarmycins(9)其它抗肿瘤药物
其中：波浪线所示位置与连接支架A、连接结构B或分支单元C相连；优选地，所述L
a
‑
D、L
a
‑
D1或L
a
‑
D2选自：奥瑞斯他汀衍生物，例如苯二氮衍生物，例如喜树碱类似物，例如考布他汀衍生物，例如
20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的配体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述连接单元L
b
非限制性地选自以下结构或其立体异构体，其中：R3选自氢原子、氘原子、卤素、C1
‑
C6烷基、氘代C1
‑
C6烷基、卤代C1
‑
C6烷基、C3
‑
C8环烷基C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基C1
‑
C6烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；W选自
‑
NR4‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CO
‑
或
‑
CONR5‑
；R4或R5各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1
‑
C6烷基、氘代C1
‑
C6烷基、卤代C1
‑
C6烷基、C3
‑
C8环烷基C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基C1
‑
C6烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；s选自1
‑
10的整数；s
’
选自1
‑
10的整数；左侧波浪线与右侧波浪线所示位置非限制性地连接SU或连接支架A。21.一种如式Ⅳ、式
Ⅴ
或式
Ⅵ
所示的连接子
‑
药物化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：M选自任意接头单元；A选自任意连接支架；B存在或不存在，当存在时，选自任意连接结构或键；
C存在或不存在，当存在时，选自任意分支单元或键；D、D1、D2相同或不同，且各自独立地选自药物；SU选自糖或其衍生物；L
a
、L
b
相同或不同，且各自独立地选自任意连接单元或键；m选自1
‑
5的整数；o选自1
‑
10的整数。22.根据权利要求21所述的连接子
‑
药物化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述接头单元M非限制性地选自如下式所示的结构，当所述结构含有环烷基或杂环基时，所述接头单元M还可以选自所示结构的开环形式，其中：波浪线所示位置非限制性地与连接支架A、连接结构B或分支单元C相连；M
’
非限制性地选自卤素、OTf或OTs；*所示位置的碳为手性碳，其构型为R型或S型；p、p
’
各自独立地选自1
‑
10的整数；Ac非限制性地选自天然或非天然氨基酸的残基、具有1
‑
20个重复单元的聚乙二醇链段、磷酸基、羧酸基、磺酸基、亚磺酸基或以下结构，其中，波浪线所示位置与*所示位置的碳原子相连。23.根据权利要求21或22中任一项所述的连接子
‑
药物化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述接头单元M非限制性地选自如下式所示的结构或其立体异构体或其开环形式，
其中：波浪线所示位置非限制性地与连接支架A、连接结构B或分支单元C相连；*所示位置的碳为手性碳，其构型为R型或S型；p、p
’
各自独立地选自1
‑
10地整数；Ac非限制性地选自天然或非天然氨基酸的残基、具有1
‑
20个重复单元的聚乙二醇链段、磷酸基、羧酸基、磺酸基、亚磺酸基或以下结构，其中，波浪线所示位置与*所示位置的碳原子相连。24.根据权利要求21
‑
23中任一项所述的连接子
‑
药物化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述接头单元M非限制性地选自如下式所示的结构或其开环形式，优选地为其中：*所示位置的碳为手性碳，其构型为R型或S型；波浪线所示位置非限制性地与连接支架A、连接结构B或分支单元C相连。25.根据权利要求21
‑
24中任一项所述的连接子
‑
药物化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述连接支架A非限制性地选自天然或非天然氨基酸中的一种或几种的组合或以下结构：其中：X选自N、CH、C3
‑
C8环烷基、3
‑
8元杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；
Y选自
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱义，万维李，卓识，张宜英，于天姿，杨秀娟，
申请(专利权)人：成都百利多特生物药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：