化合物、组合物以及方法技术

本公开总体上涉及NLR家族含热蛋白结构域蛋白3(NLRP3)的小分子调节剂或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药；其制备方法和中间物；以及其使用方法。其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物、组合物以及方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求2020年7月2日提交的美国临时申请号63/047,811的权益，所述临时申请的全文以引用的方式并入本文中。


[0003]本公开总体上涉及NLR家族含热蛋白结构域蛋白3(NLRP3)的小分子调节剂，以及其作为治疗剂的用途。

技术介绍

[0004]已在炎性疾病的动物模型中证实抑制NLRP3活化产生有效治疗作用。NLRP3的调节剂(特别是抑制剂)在需要更好的治疗选择或不存在充足疗法的大量的自体炎性和慢性炎性疾病中具有广泛治疗潜能。已批准靶向NLRP3依赖性细胞因子的疗法用于治疗用途；然而，相对于直接NLRP3拮抗剂它们具有明显的缺点。仍有强大的动力来进行拮抗NLRP3的分子的探索和临床开发。
具体实施方式
[0005]本文提供了可用于治疗和/或预防至少部分由NLRP3介导的疾病的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
[0006]在一些实施方案中，提供了调节NLRP3的活性的化合物。在一些实施方案中，所述化合物抑制NLRP3的活化。
[0007]在另一实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药以及药学上可接受的载体。
[0008]在另一实施方案中，提供了一种用于治疗至少部分由NLRP3介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
[0009]在另一实施方案中，提供了一种用于治疗至少部分由TNF
‑
α介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。在一些实施方案中，施用是向对用抗TNF
‑
α剂治疗具抗性的受试者施用。在一些实施方案中，疾病为肠道疾病或疾患。在一些实施方案中，疾病或疾患为炎性肠道疾病、克罗恩氏病(Crohn
’
s disease)或溃疡性结肠炎。
[0010]本公开还提供了包括化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的组合物，包括药物组合物；试剂盒；使用(或施用)和制备所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药以及其中间物的方法。
[0011]本公开还提供了供在治疗至少部分由NLRP3介导的疾病、病症或病状的方法中使用的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药或其组合物。
[0012]此外，本公开提供了所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药或其组合物在用于治疗至少部分由NLRP3介导的疾病、病症或病状的药剂的制造中的用途。
[0013]本文的描述阐述了本专利技术技术的例示性实施方案。然而，应认识到此类描述预期不限制本公开的范围，而是替代地作为对例示性实施方案的描述而提供。
[0014]1.定义
[0015]除非使用的上下文另有指示，否则如本说明书中所用，以下词语、短语以及符号通常旨在具有如下文所阐述的含义。
[0016]不介于两个字母或符号之间的短划线(
“‑”
)用于指示取代基的连接点。举例来说，
‑
C(O)NH2通过碳原子连接。化学基团前面或结尾的短划线是为了方便；可在不丢失普通含义的情况下使用一个或多个短划线或不使用短划线来展示化学基团。结构中通过线所绘的波浪线或虚线指示基团的指定连接点。除非化学上或结构上需要，否则书写或命名化学基团的顺序不指示或暗示方向性或立体化学。
[0017]前缀“C
u
‑
v”表明随后的基团具有u至v个碳原子。举例来说，“C1‑6烷基”表明烷基具有1至6个碳原子。
[0018]本文中提到“约”一个值或参数包括(并且描述)关于所述值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括所示的量
±
10％。在其他实施方案中，术语“约”包括所示的量
±
5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括所示的量
±
1％。另外，术语“约X”包括对“X”的描述。另外，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一种(或一个)”和“所述”包括复数参考物。因此，例如提到“所述化合物”包括多种此类化合物并且提到“所述分析”包括提到本领域技术人员已知的一种或多种分析和其等效分析。
[0019]“烷基”是指非分支或分支饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，C1‑
20
烷基)、1至12个碳原子(即，C1‑
12
烷基)、1至8个碳原子(即，C1‑8烷基)、1至6个碳原子(即，C1‑6烷基)或1至4个碳原子(即，C1‑4烷基)。烷基的实例包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2
‑
戊基、异戊基、新戊基、己基、2
‑
己基、3
‑
己基以及3
‑
甲基戊基。当通过化学名称对具有特定碳数目的烷基进行命名或通过分子式加以鉴定时，可涵盖具有所述碳数目的所有位置异构体；因此，举例来说，“丁基”包括正丁基(即，
‑
(CH2)3CH3)、仲丁基(即，
‑
CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即，
‑
CH2CH(CH3)2)以及叔丁基(即，
‑
C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即，
‑
(CH2)2CH3)和异丙基(即，
‑
CH(CH3)2)。
[0020]可使用某些常用的替代化学名称。举例来说，诸如二价“烷基”、二价“芳基”、二价杂芳基等二价基团还可分别称为“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”(例如亚甲基、亚乙基以及亚丙基)、“亚芳基(arylene或arylenyl)”(例如亚苯基或亚萘基或对于亚杂芳基来说为喹啉基)。另外，除非另外明确指示，否则在本文中作为一个部分提到基团组合的情况下，例如芳基烷基或芳烷基，最后提到的基团含有使所述部分连接至分子其余部分的原子。
[0021]“烯基”是指含有至少一个(例如1
‑
3个或1个)碳
‑
碳双键并且具有2至20个碳原子(即，C2‑
20
烯基)、2至12个碳原子(即，C2‑
12
烯基)、2至8个碳原子(即，C2‑8烯基)、2至6个碳原子
(即，C2‑6烯基)或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中：A1、A2、A3、A4以及A5中的每一者独立地为N或CR1；X为N或CR5；Y1和Y2中的每一者独立地为O或S；每个R1独立地为氢、卤基、氰基、羟基、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、
‑
N(R
11
)2、
‑
OR
11
、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
S(O)0‑2R
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2‑
R
11
、
‑
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)N(R
11
)2、
‑
C(O)N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)R
11
、
‑
OC(O)N(R
11
)2或
‑
NR
11
C(O)OR
11
；其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；并且其中任何两个相邻R1基团可连接形成C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，所述C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环可进一步独立地任选用一个至五个Z1取代；R2为
‑
C(R6)2R
10
、
‑
OR9、
‑
N(R6)(R9)、
‑
SR9、
‑
S(O)R9、
‑
S(O)2R9、
‑
OC(O)N(R6)(R9)、
‑
NR6C(O)OR9、
‑
NR6C(O)R9、C3‑
10
环烷基、杂环基或卤基；其中所述C3‑
10
环烷基或杂环基独立地任选用一个至五个Z1取代；R3为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；R4为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；或R3和R4连接形成杂环基或杂芳基环；其中所述杂环基或杂芳基环可进一步独立地任选用一个至五个Z1取代；R5为氢、卤基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
10
环烷基或杂环基；其中所述C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
10
环烷基或杂环基独立地任选用一个至五个Z1取代；每个R6独立地为氢、卤基、氰基、羟基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R7为氢、卤基、氰基、羟基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基或杂环基；R8为氢、卤基、氰基、羟基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基或杂环基；
或R7和R8连接形成C3‑
10
环烷基或杂环基环；其中所述C3‑
10
环烷基或杂环基环可进一步独立地任选用一个至五个Z
1a
取代；R9为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C2‑6杂烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C2‑6杂烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；或R
10
为氢、卤基、羟基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；每个Z1独立地为卤基、氰基、羟基、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、
‑
N(R
11
)2、
‑
OR
11
、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
S(O)0‑2R
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2‑
R
11
、
‑
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)N(R
11
)2、
‑
C(O)N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)R
11
、
‑
OC(O)N(R
11
)2或
‑
NR
11
C(O)OR
11
；其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z
1a
取代；每个R
11
独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中R
11
的每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z
1a
取代；每个Z
1a
独立地为氢、卤基、氰基、羟基、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、
‑
N(R
12
)2、
‑
OR
12
、
‑
C(O)R
12
、
‑
C(O)OR
12
、
‑
S(O)0‑2R
12
、
‑
NR
12
S(O)0‑2‑
R
12
、
‑
S(O)0‑2N(R
12
)2、
‑
NR
12
S(O)0‑2N(R
12
)2、
‑
NR
12
C(O)N(R
12
)2、
‑
C(O)N(R
12
)2、
‑
NR
12
C(O)R
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)2或
‑
NR
12
C(O)OR
12
；其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z
1b
取代；每个R
12
独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中R
12
的每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z
1b
取代；每个Z
1b
独立地为卤基、氰基、羟基、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6杂烷基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、
‑
L
‑
C1‑6烷基、
‑
L
‑
C2‑6烯基、
‑
L
‑
C2‑6炔基、
‑
L
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
L
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
L
‑
杂环基、
‑
L
‑
芳基或
‑
L
‑
杂芳基；并且每个L独立地为
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
N(C1‑6烷基)
‑
、
‑
N(C2‑6烯基)
‑
、
‑
N(C2‑6炔基)
‑
、
‑
N(C1‑6卤代烷基)
‑
、
‑
N(C3‑
10
环烷基)
‑
、
‑
N(杂环基)
‑
、
‑
N(芳基)
‑
、
‑
N(杂芳基)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
C(O)N(C1‑6烷基)
‑
、
‑
C(O)N(C2‑6烯基)
‑
、
‑
C(O)N(C2‑6炔基)
‑
、
‑
C(O)N(C1‑6卤代烷基)
‑
、
‑
C(O)N(C3‑
10
环烷基)
‑
、
‑
C(O)N(杂环基)
‑
、
‑
C(O)N(芳基)
‑
、
‑
C(O)N(杂芳基)
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
NHC(O)O
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
、
‑
NHS(O)
‑
或
‑
S(O)2NH
‑
；其中Z
1b
和L的每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基进一步独立地任选用一个至五个羟基、卤基、氰基、羟基、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤
代烷氧基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；前提条件为所述化合物不为N
‑
(4
‑
溴苯基)
‑2‑
[3
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基哒嗪
‑
1(6H)
‑
基]乙酰胺、N
‑
(4
‑
溴苯基)
‑5‑
[(3
‑
甲氧基苯基)甲基]
‑3‑
甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1(6H)
‑
哒嗪乙酰胺、4
‑
[[2
‑
[4
‑
(2
‑
乙酰基
‑5‑
氯苯基)
‑3‑
甲氧基
‑6‑
氧代
‑
1(6H)
‑
哒嗪基]
‑4‑
甲基
‑1‑
氧代戊基]氨基]
‑
苯甲酸1,1
‑
二甲基乙酯或4
‑
[[2
‑
[4
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：戴纳立制药公司，
类型：发明
国别省市：