CaSR激动剂及其在甲状旁腺功能亢进治疗中的应用制造技术

本发明专利技术涉及CaSR激动剂及其在甲状旁腺功能亢进治疗中的应用。具体而言，本发明专利技术涉及下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备升高对象细胞内钙离子浓度、降低对象血液中的甲状旁腺激素水平和/或降低对象血液中的钙离子浓度的药物中的用途，式中R1‑

【技术实现步骤摘要】
CaSR激动剂及其在甲状旁腺功能亢进治疗中的应用


[0001]本专利技术涉及CaSR激动剂及其在甲状旁腺功能亢进治疗中的应用。

技术介绍

[0002]甲状旁腺功能亢进是发病率仅次于糖尿病和甲状腺疾病的内分泌疾病。原发性甲状旁腺功能亢进症通常由甲状旁腺腺瘤或癌引起。继发性甲状旁腺功能亢进是慢性肾病和终末期肾病的常见并发症，患者肾脏1,25
‑
二羟维生素D3合成受损导致小肠和肾脏Ca
2+
吸收减少，出现低血钙，加上肾功能下降导致磷潴留，共同刺激甲状旁腺细胞合成和分泌甲状旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)、以及甲状旁腺增生。PTH升高使骨组织钙、磷释放增加，血钙升高，继而导致骨折、心血管钙化、异位软组织钙化等不良后果。其中心血管钙化是终末期肾病患者死亡的重要原因。
[0003]钙敏感受体(Calcium
‑
Sensing Receptor，CaSR)属于G蛋白偶联受体，在体内主要表达于与钙转运和代谢相关的组织器官，如甲状旁腺、肾脏、小肠和骨组织。CaSR是调节甲状旁腺细胞功能的关键因子，细胞外Ca
2+
浓度升高通过作用于CaSR抑制甲状旁腺细胞增殖、抑制PTH合成和分泌。在肾脏，CaSR对浓度升高的Ca
2+
作出独立于PTH的反应，进一步降低Ca
2+
的重吸收。CaSR是治疗甲状旁腺功能亢进的分子靶标。CaSR激动剂或变构调节剂能模拟细胞外高钙的信号激活CaSR，抑制甲状旁腺激素合成和分泌，降低血钙浓度。
[0004]CaSR与激动剂结合后通过与Gq/11蛋白偶联激活磷脂酶C(Phospholipase C，PLC)，PLC水解二磷酸磷脂酰肌醇(Phosphatidylinositol diphosphat，PIP2)生成三磷酸肌醇(Inositol triphosphate，IP3)和二酰甘油(Diacylglycerol，DAG)，IP3促进内质网Ca
2+
释放，导致细胞内Ca
2+
浓度升高。另外，CaSR可通过L型电压门控和瞬时受体电势离子通道中Ca
2+
的流入来增加细胞内Ca
2+
水平。因此检测细胞内Ca
2+
水平可作为筛选CaSR激动剂的指标。

技术实现思路

[0005]本专利技术第一方面提供下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备升高对象细胞内钙离子浓度、降低对象血液中的甲状旁腺激素(PTH)水平和/或降低对象血液中的钙离子浓度的药物中的应用：
[0006][0007]式中：
[0008]R1和R2各自独立为H或C1‑3烷基；
[0009]R3为H、卤素、NR
’
R”或C1‑3烷基；
[0010]R4和R5各自独立为CH或N；
[0011]R
’
和R”各自独立为H、C1‑3烷基或C3‑6环烷基。
[0012]在一个或多个实施方案中，所述式I化合物具有下式II
‑
IV所示的结构：
[0013][0014][0015]在一个或多个实施方案中，所述式I化合物具有下式II所示的结构式：
[0016][0017]式中，R1和R2各自独立为H或C1‑3烷基；R3为H或C1‑3烷基。
[0018]在优选的实施方案中，R1和R2均为H。
[0019]在优选的实施方案中，R3为H或C1‑3烷基。
[0020]在一个或多个实施方案中，所述式II中，R1和R2都为H；R3为H或C1‑3烷基。
[0021]在一个或多个实施方案中，所述式I化合物选自：2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶、2,4
‑
二氨基
‑6‑
二甲基氨基
‑
1,3,5
‑
三嗪、2,6
‑
二氨基吡啶、N
‑
环丙基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4,6
‑
三胺、2,4
‑
二氨基
‑
1,3,5
‑
三嗪和2,4
‑
二氨基
‑6‑
甲基
‑
1,3,5
‑
三嗪。
[0022]优选地，所述式I化合物为2,4
‑
二氨基
‑
1,3,5
‑
三嗪和/或2,4
‑
二氨基
‑6‑
甲基
‑
1,3,5
‑
三嗪。
[0023]在一个或多个实施方案中，所述对象甲状旁腺功能亢进。
[0024]在一个或多个实施方案中，所述对象患有因甲状旁腺功能亢进所致的骨痛、骨折、尿路结石、高钙血症、心血管钙化和/或异位软组织钙化。
[0025]在一个或多个实施方案中，所述对象甲状旁腺过度增生、发生了瘤变或癌变。
[0026]在一个或多个实施方案中，所述对象患有原发性甲状旁腺功能亢进、继发性甲状旁腺功能亢进或三发性甲状旁腺功能亢进。
[0027]本专利技术第二方面提供一种药物组合物，该药物组合物含有本专利技术式I所示的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
[0028]在优选的实施方案中，本专利技术的药物组合物含有式II所示的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
[0029]更优选地，本专利技术的药物组合物含有2,4
‑
二氨基
‑
1,3,5
‑
三嗪和/或2,4
‑
二氨基
‑6‑
甲基
‑
1,3,5
‑
三嗪。
附图说明
[0030]图1：2,4
‑
二氨基
‑
1,3,5
‑
三嗪和2,4
‑
二氨基
‑6‑
甲基
‑
1,3,5
‑
三嗪促进hCaSR/293T细胞钙离子动员。A：实时定量PCR检测hCaSR/293T细胞与293T细胞相比CaSR mRNA的表达，n＝3，***P<0.001。B和C：2,4
‑
二氨基
‑
1,3,5
‑
三嗪促进hCaSR/293T细胞钙离子动员及其EC
50
；D和E：2,4
‑
二氨基
‑6‑
甲基
‑
1,3,5
‑
三嗪促进hCaSR/293T细胞钙离子动员及其EC
50
。
[0031]图2：2,4
‑
二氨基
‑
1,3,5
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备升高对象细胞内钙离子浓度、降低对象血液中的甲状旁腺激素水平和/或降低对象血液中的钙离子浓度的药物中的用途：式中，R1和R2各自独立为H或C1‑3烷基；R3为H、卤素、NR
’
R”或C1‑3烷基；R4和R5各自独立为CH或N；R
’
和R”各自独立为H、C1‑3烷基或C3‑6环烷基。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式I化合物具有下式II、III或IV所示的结构：结构：3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，R1和R2均为H；R3为H或C1‑3烷基。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式I化合物具有下式II所示的结构式：
式中，R1和R2各自独立为H或C1‑3烷基；R3为H或C1‑3烷基。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式I化合物选自：2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶、2,4
‑
二氨基
‑6‑
二甲基氨基
‑
1,3,5
‑
三嗪、2,6
‑
二氨基吡啶、N
‑
环丙基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4,6
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三胺、2,4
‑
二氨基
‑
1,3,5
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三嗪和2,4
‑
二氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：乐颖影，欧阳舒毓，
申请(专利权)人：中国科学院上海营养与健康研究所，
类型：发明
国别省市：