【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一类zak小分子抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、亮氨酸拉链和不育-α基序激酶(leucine-zipper and sterile-αmotif kinase，zak)属于混合谱系激酶(mixed lineage kinase，mlk)家族的一员，功能上属于丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase，map3k)，广泛分布在心脏、胎盘、肝、肺和胰腺。研究表明，zak的过度表达与心脏肥大、心肌纤维化、炎症及肿瘤的发生发展密切相关。研究表明，zak在埂塞的心肌细胞种过度表达。高表达的zak可通过下游c-jun n-2末端蛋白激酶(jnk)和p38丝裂原活化蛋白激酶(mapk)途径等使得下游的转录因子c-jun和gata-4磷酸化水平升高，进而上调肥大标志物脑钠肽(brainnatriuretic peptide，bnp)和心房利钠肽(atrial natriuretic peptide，anp)蛋白的表达。此外，心肌细胞中高表达的zak还通过提高金属蛋白酶组织抑制剂1/2
2、(metalloproteinase tissue inhibitor 1/2,timp1/2)的表达水平，进而激活jnk1/2和p38通路，提高mmp-2(matria metalloproteinase 2)的活性，最终导致心肌纤维化的形成。另外，有研究表明zak介导转化生长因子-β(tgf-β)引起的心肌肥大和心肌纤维化。以上分
3、威罗菲尼(vemurafenib)、索拉非尼(sorafenib)和尼罗替尼(nilotinib)等常见的激酶抑制剂，对zak表现有一定的抑制活性，但对zak缺乏选择性。n-(3((1h-吡唑并[3,4-b]吡啶基-5-基)乙炔基)苯磺酰胺和n-(3-((1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5基)乙炔基)苯磺酰胺作为第一类选择性的zak抑制剂相继被报道。
4、然而，目前对zak抑制剂的研究十分有限，本领域迫切需要开发一类新的具有高选择性的zak小分子抑制剂。
技术实现思路
1、本专利技术的目的就是提供一类新的zak小分子抑制剂。具体地本专利技术提供的小分子化合物可以特异性靶向zak激酶，并且对zak表现出高选择性，进而有效缓解狼疮样自身免疫性疾病，同时其表现出具有治疗其他t细胞介导的自身免疫性疾病的潜能。本专利技术为zak激酶介导的相关疾病的治疗提供了理论基础，同时为zak的功能研究提供了有效的分子探针。
2、在本专利技术的第一方面中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，所述的化合物如式i所示；
3、
4、其中，
5、x为x2-x1-x2；其中，x1选自下组：无(单键)、五元杂芳基、-nh-、-ch2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-nhnh-、-n＝n-、-o-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-；x2各自独立地为无、-ch2-、-(ch2)2-；
6、y选自下组：
7、
8、y中，a代表与苯环连接的位置以及b代表与r3连接的位置；或者b代表与苯环连接的位置以及a代表与r3连接的位置；
9、环a选自下组：无、任选取代的c1-6烷基、任选取代的-o-c1-6烷基、任选地被一个或多个ra所取代的c3-12环烷基、任选地被一个或多个ra所取代的3至14元杂环基、任选地被一个或多个ra所取代的c6-14芳基、任选地被一个或多个ra所取代的6至14元杂芳基；
10、ra各自独立地选自下组：rs、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的-o-c1-6烷基、-sh、任选取代的-s-c1-6烷基、任选取代的c1-6卤代烷基、任选取代的c1-6羟烷基(如羟甲基)、任选地被一个或多个r6所取代的c3-6环烷基、任选地被一个或多个r6所取代的3至7元杂环基、任选地被一个或多个r6所取代的苯基、任选地被一个或多个r6所取代的5至6元杂芳基、-n(r8)r9和任选取代的-c1-2亚烷基-n(r10)r11；
11、r6选自：rs、η、卤素、任选取代的c1-6烷基、羟基、氨基、氰基、任选取代的-o-c1-6烷基、-sh、任选取代的-s-c1-6烷基、任选取代的c1-6卤代烷基(如三氟甲基)、任选取代的c1-6羟烷基(如羟甲基)、任选取代的-nhco-c1-6烷基(如-nhco-ch3)、任选取代的c3-6环烷基、任选取代的3至7元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的c1-6醚、氨基保护基(如叔丁氧羰基)、-n(r8)r9和任选取代的-c1-2亚烷基-n(r10)r11；
12、r1和r2各自独立地选自下组：氢、卤素、氨基、羟基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c3-6环烷基；或者，当r1和r2位于邻位时，r1和r2以及与它们相连碳原子共同形成选自下组的环：任选取代的苯环、任选取代的5至6元杂芳环、任选取代的c5-6碳环和任选取代的4至6元杂环；
13、r3选自下组：任选取代的c1-6烷基、任选地被一个或多个r7所取代的c3-6环烷基、任选地被一个或多个r7所取代的3至7元杂环基、任选地被一个或多个r7所取代的苯基和任选地被一个或多个r7所取代的5至6元杂芳基；
14、r7选自下组：rs、η、卤素、任选取代的c1-6烷基、羟基、氨基、氰基、任选取代的-o-c1-6烷基、-sh、任选取代的-s-c1-6烷基、任选取代的c1-6卤代烷基(如三氟甲基)、任选取代的c1-6羟烷基(如羟甲基)、任选取代的-nhco-c1-6烷基(如-nhco-ch3)、任选取代的c3-6环烷基、任选取代的3至7元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的c1-6醚、氨基保护基(如叔丁氧羰基)、-n(r8)r9和任选取代的-c1-2亚烷基-n(r10)r11；
15、r8和r9各自独立选自下组：h、任选取代的c1-6烷基；或者，r10和r11以及与它们相连的n共同形成任选取代的4至6元杂环基；
16、r10和r11各自独立选自下组：h、任选取代的c1-6烷基；或者，r10和r11以及与它们相连的n共同形成任选取代的4至6元杂环基；
17、除非特别说明，所述任选取代的是指未取代的或被一个或多个(如1、2、3或4个)rs所取代的，
18、rs各自独立地选自下组：卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氨基、氰基、-o-c1-4烷基、-sh、-s-c1-4烷基和c1-4羟烷基。
19、在另一优选例中，x的定义同x1(即x2均为无)。
20、在另一优选例中，x选自下组：无(单键)、五元杂芳基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，所述的化合物如式I所示；
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，环A选自下组：
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，所述化合物具有下述一个或多个特征：
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，
6.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括(i)如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，和(ii)药学上可接受的载体。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述疾病包括：心肌肥大、心肌纤维化、冠心病、心肌梗死、心力衰竭、心绞痛，和自身免疫性疾病中的一种或多种。
9.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述疾病为自身免疫性疾病；较佳地，所述自身免疫性疾病包括：系统性红斑狼疮。
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述自身免疫性疾病包括：系统性红斑狼疮。
...【技术特征摘要】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，所述的化合物如式i所示；
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，环a选自下组：
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，所述化合物具有下述一个或多个特征：
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，
6.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括(i)如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构...
【专利技术属性】
技术研发人员：肖意传，郑明月，侯辉，张素林，叶佳琳，王艳，王新东，胡洁，
申请(专利权)人：中国科学院上海营养与健康研究所，
类型：发明
国别省市：
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