【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，尤其涉及一种取代的吡啶并嘧啶酮类化合物及包含该化合物的组合物及其用途。更具体而言，本专利技术涉及某些氘取代的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、晶型、水合物或溶剂化合物。这些氘取代的化合物及其组合物可用作smn2(survival of motor neuron 2)基因剪接调节剂，用于治疗脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy,sma)症，具有高选择性和良好的药代动力学特性。
技术介绍
1、脊髓性肌萎缩(sma)是以脊髓和脑干中进行性运动神经元损伤为特征的多种遗传性和获得性中枢神经系统(cns)疾病，其造成肌无力和肌萎缩。sma最常见的形式是由运动神经元生存(smn)基因中的突变所引起的，并且表现为严重影响从婴儿到成年人。
2、sma病症的临床谱已被分成下列五组：
3、
4、(1)0型sma(子宫内sma)是最严重的疾病形式并且在出生前开始。通常，0型sma的首次症状是可以首先在妊娠30至36周之间观察到的胎儿运动减少。出生后，这些新生儿很少运动并且吞咽和呼吸困难。
5、(2)i型sma(婴儿sma或韦-霍二氏病(werdning-hoffman disease))在0至6个月出现症状，该类型sma也是非常严重的。患者永远不能实现坐起，并且由于无呼吸支持，死亡通常发生在头2年。>
6、(3)2型sma(过渡sma)的发病年龄在7-18个月。患者能够实现无支持坐起，但是无法独立站立或行走。该组的预后很大程度上依赖于呼吸相关的程度。
7、(4)3型sma(青少年或库-韦二氏病(kugelberg-welander disease))通常在18个月后确诊。3型sma个体在疾病过程期间在某些时候能够独立行走，但是在青年或成年期间通常会依靠轮椅。
8、(5)4型sma(成年发病的sma)。无力症状通常在青春期晚期在舌、手或足中开始，然后发展至身体的其他区域。成年sma的过程更缓慢并且对预期寿命没有或几乎没有影响。
9、已通过对染色体5q中复杂区域的连锁分析获得smn基因图谱。在人类中，该区域含有约50万个碱基对(kb)倒转复制，从而导致产生了两种几乎相同的smn基因拷贝。sma是由两个染色体上基因(smn1)的端粒拷贝的失活突变或缺失，从而导致smn1基因功能丧失所引起的。然而，所有患者保留了基因(smn2)的着丝粒拷贝，并且sma患者中smn2基因的拷贝数通常与疾病严重性负相关；即sma不太严重的患者具有更多的smn2拷贝。尽管如此，由于外显子7中翻译沉默的c向t的突变所引起的外显子7的选择性剪接，smn2不能完全补偿smn1功能的损失。因此，由smn2产生的大部分转录物缺失外显子7(△7smn2)并且编码具有受损的功能并且被快速降解的截短的smn蛋白。
10、smn蛋白被认为在rna加工和代谢中起作用，起具有良好鉴定的介导被称为snrnp的特定种类的rna-蛋白质复合物组装的功能。在运动神经元中，smn可以具有其他功能，然而，它在防止运动神经元选择性退化中的作用尚未得到很好的确认。
11、在大多数情况下，基于临床症状并且通过至少一个smn1基因拷贝测试的存在来诊断sma。然而，在约5％的病症中，sma是由除smn1失活之外的基因突变所引起的，这些基因中的一些是已知的而其他的尚未确定。在一些情况下，当smn1基因测试不可行或者未显示任何异常时，其他测试如肌电描记术(emg)或肌肉组织检查可以被指示。
12、risdiplam(化学名称为7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其具有以下结构式)是全球首个治疗sma的口服小分子smn2基因剪接调节剂，可以全身性地增加功能性smn蛋白。
13、
14、已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(adme)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的adme性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。
15、发现具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型有效的smn2基因剪接调节剂还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发对适用作smn2基因剪接调节剂具有更高选择性抑制活性和/或更好地药效学/药代动力学的化合物，本专利技术提供了这样的化合物。
技术实现思路
1、针对以上技术问题，本专利技术公开了一种新型的氘取代的吡啶并嘧啶酮类化合物作为新型、有效的smn2基因剪接调节剂，可增加功能性smn蛋白，用于治疗sma。此外，本专利技术化合物还显示出更好的代谢稳定性和/或药代动力学性能。
2、对此，本专利技术采用以下技术方案：
3、本专利技术的第一方面，提供了式(i)化合物：
4、
5、其中，
6、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15和r16各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基；
7、x1和x2各自独立地选自ch3、cd3、chd2或ch2d；
8、附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
9、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、晶型、水合物或溶剂化合物。
10、在另一方面，本专利技术提供了含有本专利技术化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、晶型、水合物或溶剂化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本专利技术化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本专利技术化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本专利技术化合物以预防有效量提供。
11、在另一方面，本专利技术提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与本专利技术化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、晶型、水合物或溶剂化合物进行混合，从而形成药物组合物。
12、在另一方面，本专利技术提供了本专利技术化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、晶型、水合物或溶剂化合物，或上述药物组合物在制备用于治疗和/或预防脊髓性肌萎缩(sma)疾病的药物中的用途。
13、在另一方面，本专利技术提进一步提供了治疗和/或预防脊髓性肌萎缩(sma)疾病的方法，该方法包括向由此需要的受试者施用治疗有效量的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐、互变本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、晶型、水合物或溶剂化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢或氘。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6是氢。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16是氢。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，X1是CD3或CH3。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，X1是CD3。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，X2是CD3或CH3。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，X2是CD3。
9.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、晶型、水合物或溶剂化合物，其中，所述化合物选自：<...
【技术特征摘要】
1.式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、晶型、水合物或溶剂化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15和r16各自独立地选自氢或氘。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，r1、r2、r3、r4、r5和r6是氢。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15和r16是氢。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，x1是cd3或ch3。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，x1是cd3。
7....
【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，赵九洋，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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