取代的吡唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种取代的吡唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途，所述的化合物如式(I)所示化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。式(I)化合物可作为可逆的布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton

【技术实现步骤摘要】
取代的吡唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途


[0001]本专利技术属于医药
，尤其涉及一种取代的吡唑类化合物及包含该化合物的 组合物及其用途。更具体而言，本专利技术涉及某些氘取代的5
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氨基
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(4
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(((5
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氟
‑2‑
甲氧基 苯甲酰基)氨基)甲基)苯基)
‑1‑
(1,1,1
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三氟丙
‑2‑
基)
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1H
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吡唑
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甲酰胺及其衍生物的化合 物及其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化 合物。这些氘取代的化合物及其组合物可用作可逆的布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton
’
s tyrosine kinase,BTK)抑制剂，用于治疗与BTK相关的疾病，具有高选择性和良好的药 代动力学特性。

技术介绍

[0002]BTK是细胞质酪氨酸激酶的Src相关的Tec家族的成员。BTK是BCR信号通路中 的关键激酶。当BCR信号通路被激活后，信号经免疫球蛋白λ(immunoglobulin，lgλ) 传导，诱导Src激酶家族成员的磷酸化，催化BTK中Tyr551和Tyr223位点发生双磷 酸化而激活BTK。活化的BTK促进下游磷酸脂酶Cγ(phospholipase C gamma，PLCγ) 的磷酸化，磷酸化的PLCγ水解4，5
‑
二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol4,5
‑
bisphosphate,PIP2)生成三磷酸肌醇(inositol triphosphate,IP3)和二酰基甘油(diacylglycerol,DAG)。IP3促进细胞内钙释放，DAG协同钙离子激活蛋白激酶C(proteinkinases，MAPKs)、哺乳动物雷帕毒素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR) 等信号通路活化，从而调控基因和细胞因子的表达。另一方面，BTK可以激活IκB激 酶，进而促使IκB发生磷酸化并诱导其与核因子κB(nuclear factor kappa
‑
B，NF
‑
κB)分 离。与IκB分离的NF
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κB因暴露其核定位序列而转位入核，并于DNA上NF
‑
κB位点 特异性结合，发挥调节细胞功能的作用。
[0003]BTK是正常和恶性B细胞受体信号传导的重要组成部分。BTK在B细胞抗原受体 信号通路中起着关键作用，是B细胞的发育、激活和存活所必需的。BTK是一种经过 验证的分子靶标，可发现许多B细胞白血病和淋巴瘤，包括慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphotytic leukemia，CLL)、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、瓦尔登斯特 伦巨球蛋白血症(waldenstrom
’
s macroglobulinemia,WM)和边缘区淋巴瘤(marginal zonelymphoma，MZL)。
[0004]一些共价键BTK抑制剂，包括依鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼等，都是通过共价 结合的方式与BTK蛋白激酶域中的C481不可逆结合，进而达到抑制BTK酶活性的目 的。当长期使用这些药物后，BTK上的氨基酸残基C481可能发生突变，使得原抑制 剂无法再与BTK形成共价键结合，对BTK的抑制活性大大减弱，进而导致人体对共 价BTK抑制剂产生耐药。
[0005]Pirtobrutinib(化学名称为(S)
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氨基
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(4
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(((5
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氟
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甲氧基苯甲酰基)氨基)甲基)苯 基)
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(1,1,1
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三氟丙
‑2‑
基)
‑
1H
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吡唑
‑4‑
甲酰胺，其具有以下结构式)是一种在研的、口服、 高选择性非共价键BTK抑制剂，无论BTK转换率如何，都能提供持续的高靶向覆盖 率，在C481获得性耐药突变存在的情况下保持活性，并避免共价和在研的非共价键 BTK抑制剂激酶脱靶所致的并发症。
[0006][0007]已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床 试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应 用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内 代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但 该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。 另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。
[0008]发现具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型有效的非共价键BTK抑制剂还 是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发对适用作下一代非共价键BTK抑制剂具 有选择性抑制活性和/或更好地药效学/药代动力学的化合物，本专利技术提供了这样的化合 物。

技术实现思路

[0009]针对以上技术问题，本专利技术公开了一种新型的氘取代的吡唑类化合物作为有效的 下一代可逆的非共价键BTK抑制剂，其对BTK和C481突变BTK的抑制活性达到纳 摩尔级别，显著高于其他激酶(例如EGFR)，这确保了本专利技术化合物对BTK具有高活 性和高选择性。此外，本专利技术化合物还显示出更好的代谢稳定性和/或药代动力学性能。
[0010]对此，本专利技术采用以下技术方案：
[0011]本专利技术的第一方面，提供了式(I)化合物：
化。在具体实施方案中，所述癌症选自血液学癌症。在具体实施方案中，血液学癌症 选自急性淋巴细胞白血病(ALL)，急性髓系细胞白血病(AML)，急性早幼粒细胞白血病 (APL)，慢性淋巴细胞淋巴瘤(CLL)，慢性髓系白血病(CML)，慢性粒单核细胞白血病 (CMML)，慢性中性粒细胞白血病(CNL)，急性未分化型白血病(AUL)，间变性大细胞 淋巴瘤(ALCL)，前淋巴细胞性白血病(PML)，青少年粒
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单核细胞白血病(JMML)，成人 T细胞白血病(ALL)，具有三系骨髓增生异常病症急性髓系白血病(AML/TMDS)，混合 谱系白血病(MLL)，骨髓增生异常综合征(MDS)，骨髓增殖性疾病(MPD)，弥漫性大B 细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤，边缘区淋巴瘤(例如，脾边缘区淋巴瘤， 结外边缘区B细胞淋巴瘤)，伯基特(Burkitt)淋巴瘤，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴 浆细胞淋巴瘤)，原发性中枢神经系统淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤，前体B细胞淋巴母 细胞白血病，毛细胞白血病，粘膜相关淋巴样组织淋巴瘤，浆细胞骨髓瘤，浆细胞瘤， 和多发性骨髓瘤。在具体实施方案中，所述癌症选自神经胶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物：其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基；R1、R2和R3各自独立地选自氢或氘；X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；优选地，其为式(IA)化合物：为式(IA)化合物：其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基；R1、R2和R3各自独立地选自氢或氘；
X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；优选地，其为式(IB)化合物：其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基；R1、R2和R3各自独立地选自氢或氘；X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；优选地，其中，X1为CD3；优选地，其中，X2为CD3；优选地，其中，R1为氘；优选地，其中，R2为氘；优选地，其中，R3为氘。2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II)化合物：
其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢或氘；X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。3.根据权利要求2所述的化合物，其为式(IIA)化合物：其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢或氘；X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
4.根据权利要求2所述的化合物，其为式(IIB)化合物：其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢或氘；X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。5.根据权利要求2
‑
4中任一项所述的化合物，其中，X1为CD3。6.根据权利要求2
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5中任一项所述的化合物，其中，X2为CD3。7.根据权利要求2
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6中任一项所述的化合物，其中，R1为氘。8.根据权利要求2
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【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，李焕银，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：