取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途，所述的取代的苯并咪唑类化合物如式(I)所示化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。式(I)化合物可作为有效的MEK1/2抑制剂，其可通过抑制活化的MEK抑制ERK磷酸化，对多种癌症模型表现出广泛的抗肿瘤活性，同时，本发明专利技术化合物联合其他抗肿瘤治疗剂可以更好地治疗多种癌症。除了抑制作用和效力外，本发明专利技术化合物还显示出更好地代谢稳定性和/或药代动力学性能。谢稳定性和/或药代动力学性能。谢稳定性和/或药代动力学性能。

【技术实现步骤摘要】
取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途


[0001]本专利技术属于医药
，尤其涉及一种取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途。更具体而言，本专利技术涉及某些氘取代的5
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((4
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溴
‑2‑
氟苯基)氨基)
‑4‑
氟
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N
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(2
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羟基乙氧基)
‑1‑
甲基
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1H
‑
苯并咪唑
‑6‑
甲酰胺及其衍生物的化合物及其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。这些氘取代的化合物及其组合物可用作MEK1和MEK2蛋白的强效选择性抑制剂，且可用于治疗MEK激酶导致的疾病的用途，且这些氘取代的化合物具有更优良的ADME和药代动力学性质。

技术介绍

[0002]RAS/RAF/MEK/ERK激酶途径在多于30％的人类癌症中被活化。在对生长因子、激素、细胞素等的响应中RAS GTPase(GTP酶)蛋白的活化作用刺激RAF激酶的磷酸化和活化作用。然后，这些激酶磷酸化并激活胞内蛋白激酶MEK1和MEK2，随后其磷酸化并激活其它蛋白激酶ERK1和2。这种信号途径(亦称促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径或胞质级联)介导细胞对生长信号的反应。这种途径的根本功能是将细胞膜处的受体活性与控制细胞增殖、分化和存活的胞质或核靶向的修饰相联系。
[0003]这种途径的结构性活化足以诱导细胞转化。由于异常受体酪氨酸激酶活化、RAS突变或RAF突变造成的MAPK途径的失调性活化通常会在人癌症中发现，并且代表了确定异常生长控制的主要因素。在人恶性肿瘤中，RAS突变是常见的，已经在大约30％的癌症中得到了确定。GTP酶蛋白的RAS家族(使鸟苷三磷酸转变为鸟苷二磷酸的蛋白)使信号从激活的生长因子受体传递至下游胞内配对物。在由活性膜结合的RAS所补充的靶向之中，重要的靶向是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的RAF家族。RAF家族由三种相关的激酶(A
‑
、B
‑
和C
‑
RAF)组成，它们充当RAS的下游效应子。RAS介导的RAF活化也引发MEK1和MEK2的活化，随后将酪氨酸
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185和苏氨酸
‑
183上的ERK1和ERK2(胞外信号调节的激酶1和2)磷酸化。激活的ERK1和ERK2改变位置并在核中积聚，在核中，它们可以磷酸化各种基质，包括控制细胞生长和存活的转录因子。考虑到MAPK途径在人癌症发展过程中的重要性，在癌症及其它增殖疾病中，将信号级联的激酶组成部分合并为调节疾病进展的潜在重要靶向。
[0004]MEK1和MKE2是磷酸化各种MAPK的苏氨酸和酪氨酸残疾的双特异性激酶的更大家族的成员。MEK1和MEK2有独特的基因编码，但它们在C端催化激酶域和大部分N端调节区域内享有高度同源性(80％)。在人癌症中还没有发现MEK1和MEK2的癌基因形式，但已经表明，MEK的结构性活化导致细胞转化。除了RAF之外，MEK也可以被其它癌基因激活。迄今为止，MEK1和MEK2的已知基质只有ERK1和ERK2。除了磷酸化酪氨酸和苏氨酸残基的独特能力之外，这种异常的基质专一性使MEK1和MEK2位于信号级联中的临界点，这会使其能将许多胞外信号整合到MAPK途径中。
[0005]RAF在许多信号级联途径中的基本作用和地位已从使用哺乳动物细胞中调控和显著抑制RAF突变的研究及对模式生物使用生化与遗传技术的研究得到证实。RAF在某些肿瘤的形成中可能具有突出作用，例如，BRAF的活化等位基因已在～70％黑素瘤、40％甲状腺乳
头状癌、30％低度卵巢癌和10％结直肠癌中被识别。大多数BRAF突变见于激酶结构域，单取代(V600E)占至少80％。突变的BRAF蛋白或者通过MEK升高的激酶活性或通过激活C
‑
RAF激活RAS/RAF/MEK/ERK激酶途径。
[0006]Binimetinib(化学名称为5
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((4
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溴
‑2‑
氟苯基)氨基)
‑4‑
氟
‑
N
‑
(2
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羟基乙氧基)
‑1‑
甲基
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1H
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苯并咪唑
‑6‑
甲酰胺，其具有以下结构式)是Array BioPharma开发的一种强效的非ATP竞争性、高选择性的MEK1/2抑制剂，可以在纳摩尔浓度下抑制MEK、ERK磷酸化和BRAF或KRAS突变癌细胞的生长。美国食品药品监督管理局(FDA)于2013年11月授予Binimetinib孤儿药地位，并于2018年6月批准其联合BRAF抑制剂Encorafenib用于治疗具有BRAF V600E/K突变的转移性或不能切除的黑色素瘤患者。目前已证实BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合使用可以提高疗效，并可能减少毒性作用。在美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南中，BRAF抑制剂/MEK抑制剂联合免疫疗法被推荐作为转移性或不可切除的黑色素瘤的一线疗法。
[0007][0008][0009]已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。
[0010]发现具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型有效的高选择性MEK1/2抑制剂还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发对适用作MEK1/2抑制剂具有选择性抑制活性和/或更好地药效学/药代动力学的化合物，本专利技术提供了这样的化合物。

技术实现思路

[0011]针对以上技术问题，本专利技术公开了一种新型的氘取代的苯并咪唑类化合物作为有效的MEK1/2抑制剂，其可通过抑制活化的MEK抑制ERK磷酸化，对多种癌症模型表现出广泛的抗肿瘤活性，包括黑色素瘤、急性髓系白血病、神经胶质瘤、神经纤维瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、浆液性癌、胃肠道间质瘤、肺非鳞癌、结直肠癌、胆道癌、骨髓瘤等。同时，本专利技术化合物联合其他抗肿瘤治疗剂治疗多种癌症。除了抑制作用和效力外，本专利技术化合物还显示出良好的溶解性以及更好地代谢稳定性和/或药代动力学性能。
[0012]对此，本专利技术采用以下技术方案：
[0013]本专利技术的第一方面，提供了式(I)化合物：
[0014][0015]其中，
[0016]Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物：其中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地选自氢、氘或卤素；R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘；X各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II)化合物：其中，Y1、R1、R2、R3、R4和X如权利要求1所定义；或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，Y1是氘。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R1和R2是氘。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R3和R4是氘。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X是CD3。7.根据权利要求1所述的化合物，其选自下式化合物：
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。8.一种药物组合物，其含有药学上可接受的赋形剂和权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其还含有另外的治疗剂。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，另外的治疗剂选自BRAF抑制剂，EGFR抑制剂，EGFR抗体，免疫检查点抑制剂或CDK4/6抑制剂中的一种或几种；优选地，BRAF抑制剂选自维莫非尼(vemurafenib)，达拉非尼(dabrafenib)，康奈非尼(encorafenib)，(S)
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甲基
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(1
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((4
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(3
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(5
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氯
‑2‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰氨基)苯基)
‑1‑
(丙
‑2‑
基
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d7)
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1H
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吡唑
‑4‑
基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)丙
‑2‑
基)氨基甲酸酯，(S)
‑
(甲基
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d3)
‑
(1
‑
((4
‑
(3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰氨基)苯基)
‑1‑
异丙基
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1H
‑
吡唑
‑4‑
基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)丙
‑2‑
基)氨基甲酸酯，(S)
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(甲基
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d3)
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(1
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((4
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(3
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(5
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氯
‑2‑

【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，赵九洋，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：