苯并咪唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种式(I)化合物，其中R1至R3如说明书和权利要求书中所定义。所述式(I)化合物可用作药物。合物可用作药物。合物可用作药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并咪唑衍生物
[0001]本专利技术涉及一种用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，特别涉及一种调节cGAS活性的化合物。
[0002]本专利技术特别涉及一种式(I)化合物
[0003][0004]其中
[0005]R1为苯基、烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、卤代苯基烷基、吡啶基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基、烷基、卤代烷基或苯基烷基；
[0006]R2为氢或卤素；且
[0007]R3为卤素；
[0008]或其药学上可接受的盐或酯。
[0009]细胞因子负责先天性免疫应答的调节，并且促炎性细胞因子的调节异常与严重的系统性炎症和自身免疫性疾病有关，其中许多疾病至今仍缺乏有效的治疗方法。
[0010]脊椎动物具有抵御病原体和其他挑战的先天性和适应性免疫系统。先天性免疫系统是一种旧的进化系统，其在脊椎动物以外存在。与适应性免疫系统不同，先天性免疫系统不需要预激或训练，而是作为一般的物理屏障(例如皮肤)或通过特定模式的检测来工作。触发先天性免疫系统的一种普遍模式是检测胞质双链DNA，这会引起I型干扰素应答。胞质dsDNA可能源自细菌或病毒感染，但也可能是积累的自我DNA。
[0011]胞质酶环状GMP
‑
AMP合酶(cGAS)是针对胞质双链DNA的传感器。dsDNA的结合导致通过ATP和GTP的酶促连接产生环状二核苷酸2,3
‑
cGAMP。2,3
‑
cGAMP充当第二信使并与位于内质网中的干扰素基因刺激因子(STING)结合。与2,3
‑
cGAMP结合后，STING易位至核周高尔基体，其中该核周高尔基体与TANK结合激酶1(TBK1)缔合并募集和磷酸化干扰素应答因子3(IRF3)。最终，这会导致I型干扰素(I IFN)、其他细胞因子(如IL
‑
6、TNFα、IL1β和趋化因子)的产生，这些细胞因子是宿主防御侵染病原体的重要因素。然而，I型IFN和其他促炎性细胞因子的不当或慢性产生与严重的全身性炎症和自身免疫性疾病有关。例如，IFN信号传导涉及SLE、表皮型皮肤病(皮肌炎和皮肤狼疮)、间质性肺纤维化、干燥综合征和I型糖尿病(G.Trinchieri,J Exp Med.2010 207(10):2053
‑
63)。其他促炎性细胞因子(诸如TNFα和IL1β)在炎症性肠病、NASH、青少年炎症性关节炎、强直性脊柱炎和痛风中发挥重要作用。
[0012]cGAS/STING的慢性活化会导致严重的全身性炎症。它在临床中炎症中作用的证据来自单基因疾病。缺乏核酸修饰酶(如Trex1、RNaseH2和SAMHD1)的患者患有Aicardi
‑
Goutieres综合征(AGS)。用作AGS模型的Trex1缺陷型小鼠佐证了cGAS/STING的参与。
[0013]因此，抑制疾病介导细胞因子上游的cGAS通路是治疗患者的多种自身免疫性疾病的一种新策略。适应症可以包括与IFN信号传导相关的或由TNFα和IL1β驱动的病症。
[0014]迄今为止，许多由先天性免疫系统的调节异常引起的疾病都缺乏有效的治疗方法。
[0015]本专利技术的化合物结合cGAS并调节其活性。
[0016]式(I)化合物特别适用于例如系统性红斑狼疮(SLE)、表皮型皮肤病(如皮肌炎或皮肤狼疮)、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、青少年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi
‑
Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防。
[0017]在本说明书中，术语“烷基”在单独或组合下指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基、特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基并且更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1
‑
C8烷基基团的示例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、异构戊基、异构己基、异构庚基和异构辛基，特别地为甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基的特定实例是甲基、乙基和丙基。甲基和乙基为式(I)化合物中“烷基”的特定示例。
[0018]术语“环烷基”在单独或组合下指具有3至8个碳原子的环烷基环、特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基、环庚基和环辛基。“环烷基”的一个特定实例是环丙基。
[0019]术语“烷氧基”或“烷基氧基”单独或组合表示式“烷基
‑
O
‑”
的基团，其中术语“烷基”具有先前给出的含义，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”的一个特定实例为甲氧基。
[0020]术语“氧基”在单独或组合下指
‑
O
‑
基团。
[0021]术语“卤素”或“卤代”，单独或组合地，表示氟、氯、溴或碘并且特别地为氟、氯或溴，更特别地为氟或氯。术语“卤代”与另一种基团组合，指经至少一个卤素取代、尤其经一个至五个卤素、特别地一个至四个卤素(即一个、两个、三个或四个卤素)取代的所述基团。
[0022]术语“卤代烷基”在单独或组合下指经至少一个卤素取代、尤其经一个至五个卤素、特别地一个至三个卤素取代的烷基。特定的“卤代烷基”为氟乙基。
[0023]术语“羰基”在单独或组合下指
‑
C(O)
‑
基团。
[0024]术语“氨基”在单独或组合下指伯氨基(
‑
NH2)、仲氨基(
‑
NH
‑
)或叔氨基(
‑
N
‑
)。
[0025]单独或组合使用的术语“烷基氨基”表示被至少一个烷基取代的氨基基团。具体的“氨基烷基”是氨基甲基、氨基乙基和氨基丙基。优选的“氨基烷基”是氨基乙基和氨基丙基。
[0026]术语“氨基羰基”、单独或组合下，表示
‑
C(O)NH2基团。
[0027]术语“磺酰基”单独或组合表示
‑
SO2‑
基团。
[0028]术语“药学上可接受的盐”是指那些保留游离碱或游离酸的生物学有效性和特性的盐，其并非在生物学上或其它方面所不希望的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N
‑
乙酰基半胱氨酸形成。此外，可通过无机碱或有机碱与游离酸的加成制备这些盐。
衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于与下述有机碱形成的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺包括天然出现的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物，其中R1为苯基、烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、卤代苯基烷基、吡啶基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基、烷基、卤代烷基或苯基烷基；R2为氢或卤素；且R3为卤素；或其药学上可接受的盐或酯。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为苯基烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为苯基甲基或苯基乙基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2为氢。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3为氯。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其选自5
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑1‑
苯基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑7‑
甲酸；1
‑
(3
‑
乙酰氨基丙基)
‑5‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑7‑
甲酸；5
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑1‑
(3
‑
(甲基磺酰氨基)丙基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑7‑
甲酸；5
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑1‑
(3
‑
氯苄基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑7‑
甲酸；5
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑1‑
(吡啶
‑4‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑7‑
甲酸；5
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑1‑
(吡啶
‑3‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑7‑
甲酸；6
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)苯并咪唑
‑4‑
甲酸；5
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑1‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑7‑
甲酸；5
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑1‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑7‑
甲酸；5
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑1‑
环丙基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑7‑
甲酸；5
‑
(2
‑
氯
‑5‑
氟
‑4‑
甲基苯基)
‑1‑
乙基
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：