本发明专利技术提供了一种吡嗪取代的烟酰胺的固体形式及其制备和用途，具体为(R)‑N‑(4‑(氯二氟甲氧基)苯基)‑6‑(3‑氟吡咯烷‑1‑基)‑5‑(吡嗪‑2‑基)烟酰胺(化合物A)的游离碱或其药学上可接受盐的结晶形式，其制备方法，以及所述化合物在制备用于治疗与Bcr‑Abl激酶及其突变体介导的疾病，例如慢性粒细胞白血病的药物中的用途。还提供制备化合物A的方法，以及含有化合物A的制剂。
【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术属于医药，尤其涉及(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物a或式(a)化合物)的游离碱或其药学上可接受盐的结晶形式，其制备方法，以及所述化合物在制备用于治疗与bcr-abl激酶及其突变体介导的疾病，例如慢性粒细胞白血病的药物中的用途。本专利技术还涉及制备化合物a的方法，以及含有化合物a的制剂。
技术介绍
1、(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物a)的化学式为c21h17clf3n5o2，分子量为463.85g/mol，它的化学结构如下：
2、
3、化合物a是一款靶向肉豆蔻酰结合部位的abl1变构抑制剂，可用于治疗与bcr-abl激酶及其突变体介导的疾病，例如慢性粒细胞白血病。国际专利公开号wo 2018/133827 a1最早公开了该化合物，但是并未公开化合物a的结晶形式。wo 2018/133827 a1的申请人为深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，其对应的中国申请cn 201880000986.9已于2019年8月27日以授权公告号cn 108602800 b公告。此外，wo 2018/133827 a1还有对应的美国申请us16/479,299、欧洲申请ep 18741306.7和日本申请jp 2019-560440。前述每一申请的内容通过引用以其整体并入本文。
技术实现思路
0、专利技术概述
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p>1、在一方面，本专利技术提供了(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物a)游离碱的多种结晶形式。2、在一个实施方案中，本专利技术提供了(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型i(化合物a晶型i)。
3、在另一个实施方案中，本专利技术提供了(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型ii(化合物a晶型ii)。
4、在另一个实施方案中，本专利技术提供了(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型iii(化合物a晶型iii)。
5、在另一个实施方案中，本专利技术提供了(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型iv(化合物a晶型iv)。
6、在另一个实施方案中，本专利技术提供了(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型v(化合物a晶型v)。
7、在另一个实施方案中，本专利技术提供了(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型vi(化合物a晶型vi)。
8、在另一个实施方案中，本专利技术提供了(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型vii(化合物a晶型vii)。
9、在另一个实施方案中，本专利技术提供了(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型viii(化合物a晶型viii)。
10、在另一个实施方案中，本专利技术提供了(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型ix(化合物a晶型ix)。
11、在另一个实施方案中，本专利技术提供了(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型x(化合物a晶型x)。
12、在另一个实施方案中，本专利技术提供了(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型xi(化合物a晶型xi)。
13、在另一方面，本专利技术提供了化合物a的盐的多种结晶形式。
14、在一个实施方案中，本专利技术提供了(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺盐酸盐及其盐酸盐晶型i(化合物a盐酸盐晶型i)。
15、在一个实施方案中，本专利技术提供了(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺苯磺酸盐及其苯磺酸盐晶型i(化合物a苯磺酸盐晶型i)。
16、在一个实施方案中，本专利技术提供了(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺对甲苯磺酸盐及其对甲苯磺酸盐晶型i(化合物a对甲苯磺酸盐晶型i)。
17、在一个实施方案中，本专利技术提供了(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺对甲苯磺酸盐及其对甲苯磺酸盐晶型ii(化合物a对甲苯磺酸盐晶型ii)。
18、在一个实施方案中，本专利技术提供了(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺甲磺酸盐及其甲磺酸盐晶型i(化合物a甲磺酸盐晶型i)。
19、在一个实施方案中，本专利技术提供了(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺氢溴酸盐及其氢溴酸盐晶型i(化合物a氢溴酸盐晶型i)。
20、在另一方面，本专利技术提供了制备化合物a晶型vi的方法，其包括将化合物a晶型vii转化为化合物a晶型vi。
21、在一个实施方案中，本专利技术提供制备式(a)化合物的方法：
22、
23、其中，x为卤素；优选i或br；更优选i；
24、包括在钯催化剂和碱的存在下，将式(b)化合物、其硼酸水解产物、或二者的混合物与2-卤代吡嗪在dmso或dmf中反应。
25、在另一个实施方案中，本专利技术提供制备式(a)化合物的方法：
26、
27、其中，x为卤素；优选i或br；更优选i；
28、包括在钯催化剂和季铵盐的存在下，将式(b)化合物、其硼酸水解产物、或二者的混合物与2-卤代吡嗪反应。
29、在另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含(i)药物活性成分：化合物a游离碱的晶型或其药学上可接受盐的晶型，(ii)稀释剂，(iii)崩解剂，(iv)助流剂，和(v)润滑剂。
30、在另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含(i)式(a)化合物，(ii)稀释剂，(iii)崩解剂，(iv)助流剂，和(v)润滑剂，其中助流剂的重量百分比为药物组合物总重的1-5％，优选2-4％，优选约3％。
31、在另一方面，本专利技术提供了上述晶型在制备用于本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.制备式(A)化合物的方法：
2.制备式(A)化合物的方法：
3.制备化合物B或其硼酸水解产物或二者的混合物的方法：
4.一种药物组合物，其包含：
5.式(A)化合物的晶型VI：
6.式(A)化合物的晶型IV，其特征在于：在使用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.7±0.2、22.5±0.2和24.4±0.2；
7.式(A)化合物的晶型XI，其特征在于：在使用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.7±0.2、17.9±0.2、19.5±0.2、24.2±0.2和24.8±0.2；
8.式(A)化合物的苯磺酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：7.6±0.2、10.2±0.2和22.8±0.2；
9.权利要求5-8中任一项的式(A)化合物的晶型或者权利要求4的药物组合物在制备用于治疗和/或预防Bcr-Abl导致的疾病的药物中的用途。
10.权利要求5-8中任一项的式(A)化合物的晶型或者权利要求4的药物组合物在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途：实体瘤、肉瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胃癌、直肠癌、多发性骨髓瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病；或者所述Bcr-Abl1导致的疾病为转移的浸润性癌、病毒感染或CNS障碍。
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【技术特征摘要】
1.制备式(a)化合物的方法：
2.制备式(a)化合物的方法：
3.制备化合物b或其硼酸水解产物或二者的混合物的方法：
4.一种药物组合物，其包含：
5.式(a)化合物的晶型vi：
6.式(a)化合物的晶型iv，其特征在于：在使用cukα辐射得到的x射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.7±0.2、22.5±0.2和24.4±0.2；
7.式(a)化合物的晶型xi，其特征在于：在使用cukα辐射得到的x射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.7±0.2、17.9±0.2、19.5±0.2、24.2±0.2和24.8±0.2；
8.式(a)化合物的苯磺酸盐(1:1)...
【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，赵九洋，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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