【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体涉及一种基于多组分反应的铁死亡抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
0、技术背景
1、2012年，brent r.stockwell团队报道了一种铁依赖型非凋亡性细胞死亡形式-铁死亡(ferroptosis)，与细胞凋亡和细胞坏死不同，铁死亡的主要特征是存在广泛的脂质过氧化、线粒体皱缩、细胞内活性氧(ros)累积、谷胱甘肽(gsh)耗竭等。研究证实，铁死亡与神经系统疾病有很强的相关性，在与各种神经系统疾病相关的神经细胞死亡中发现了铁死亡，如阿尔兹海默症(ad)、出血性中风、缺血性中风、帕金森氏病，它是神经系统疾病的主要细胞死亡途径之一，同时伴有脂质过氧化、线粒体功能障碍和谷胱甘肽过氧化酶4(gpx4)失活，研究发现铁死亡抑制剂可保护神经元并恢复认知功能，因此抑制铁死亡是一种针对神经系统疾病药物研发的有效策略。
2、目前，关于铁死亡抑制剂的研究进行了很多报道，大部分抑制剂主要通过捕获脂质过氧化物产生的ros、抑制脂氧合酶等抗氧化途径发挥抑制铁死亡的作用，但这些抑制剂研究目前大都处于初级阶段，且具有半衰期短、毒性较大、药代动力学差、成药性低等缺点。因此，开发一种毒性低、bbb通透性好、易于成药的铁死亡抑制剂就成为一个现实问题。
3、多组分反应(multicomponent reactions，mcrs)在药物研究中应用广泛，该类反应具有合成和纯化步骤简单、原子经济性高、产物具有多样性、能够快速构建化合物库等多种优点，在治疗各种疾病中发挥了重要作用，例如神经系统疾病、心血管系
4、因此，为了提高原子积极性和更好发挥出治疗神经系统疾病的药理作用，基于多组分反应合成的铁死亡抑制剂对于神经系统疾病的治疗具有重大的意义。
技术实现思路
1、本专利技术的一个目的是提供一种基于多组分反应的铁死亡抑制剂。
2、本专利技术的另一目的是提供上述铁死亡抑制剂的制备方法。
3、本专利技术的还一目的是提供上述铁死亡抑制剂及其药物组合物在医药领域的应用，其能够用于神经系统疾病等铁死亡相关疾病的治疗。
4、为实现上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：
5、本专利技术提供了一种基于多组分反应的铁死亡抑制剂，其具有如通式i所示的结构式：
6、
7、式中，r1选自氢、c1-c3烷基、f、cl、br、芳香基、c1-c4杂烷基、或者含有1个或多个取代基的c1-c4杂烷基；
8、r2选自c1-c6烷基醛基、c3-c8饱和杂芳基、c1-c6芳基、或者含有1个或多个取代基的c1-c6芳基；
9、r3选自c1-c6烷基、c1-c6酯基、金刚烷基、c1-c3烷基、c3-c6饱和杂芳基、c1-c6芳基、或者含有1个或多个取代基的c1-c6芳基；
10、x选自n、s中的任意一个；
11、其中，所述取代基选自甲基、c1-c6烷氧基、芳香基、或者含有卤素的芳香基、卤素、-cf3、或者羟基；
12、所述杂烷基、饱和杂芳基中的杂原子选自n、s和o中的任意一个。
13、进一步的，所述铁死亡抑制剂具有如通式i所示的结构式：
14、
15、式中，r1选自氢、甲基、f、苯基、1-甲基哌嗪基、或者(甲氧基)甲基-3-氯苯基；
16、r2选自环己基醛基、c3-c8饱和杂芳基、苯基、或者含有1-2个取代基的苯基；
17、r3选自叔丁基、2-甲基-3-丁炔基、甲酸乙酯基、金刚烷基、2-甲基呋喃基、苯基/苄基、或者含有1-2个取代基的苯基/苄基；
18、x选自n；
19、其中，所述取代基选自f，cl，-cf3，羟基，甲氧基；
20、所述饱和杂芳基中的杂原子选自n、s和o中的任意一个。
21、进一步的，所述铁死亡抑制剂具体为化合物i-1～i-45，其结构式分别如下：
22、
23、
24、
25、本专利技术还提供了所述的铁死亡抑制剂的制备方法，其如下所示：
26、
27、伯胺1与甲酸乙酯反应得到中间体2，中间体2通过脱水反应得到异腈中间体3；中间体3与含有取代基的2-氨基吡啶4、含有取代基的醛5通过groebke-blackburn-bienaymé三组分反应得到化合物i-1，i-9～i-45；
28、或者异腈3与含有取代基的2-氨基吡啶4、含有取代基的醛5通过groebke-blackburn-bienaymé三组分反应得到化合物i-2～i-8；
29、式中，a)为甲酸乙酯，反应条件为回流；b)为pocl3、dipea、n2，反应温度为-60℃；c)为lacl3、etoh，反应温度为60℃。
30、本专利技术还提供了一种组合物，其中包含所述的铁死亡抑制剂、其异构体、其药学上可接受的盐中的至少一种。
31、本专利技术还提供了所述的铁死亡抑制剂或者所述的组合物在抑制细胞铁死亡中的应用。
32、进一步的，所述铁死亡抑制剂或者组合物的使用浓度不小于0.01μm。
33、本专利技术还提供了所述的铁死亡抑制剂或者所述的组合物在制备治疗神经系统疾病的药物中的应用。
34、进一步的，所述神经系统疾病包括阿尔兹海默症、出血性中风、缺血性中风、帕金森氏病。
35、进一步的，所述药物中还包括药物学上可接受的载体或助剂。
36、进一步的，所述铁死亡抑制剂通过抑制铁死亡，从而保护神经细胞免受损伤，提高其生存率，达到恢复神经系统功能的作用。
37、进一步的，所述铁死亡抑制剂能够用于治疗难以用一种或多种其它化学治疗剂治疗的神经系统疾病；或治疗具有耐药性的神经系统疾病。
38、与现有技术相比，本专利技术具有的优点和有益效果是：
39、本专利技术通过多组分反应合成了新型铁死亡抑制剂，丰富了铁死亡领域抑制剂的种类。本专利技术还经过实验验证，所述的化合物具有较好的抑制铁死亡的作用，从而保护神经细胞免受损伤，提高其生存率，达到恢复神经系统功能的作用。因此，对神经系统疾病等铁死亡相关疾病的治疗具有很好的应用价值。
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1.一种基于多组分反应的铁死亡抑制剂，其特征在于，所述铁死亡抑制剂具有如通式I所示的结构式：
2.根据权利要求1所述的铁死亡抑制剂，其特征在于，所述铁死亡抑制剂具有如通式I所示的结构式：
3.根据权利要求2所述的铁死亡抑制剂，其特征在于，所述铁死亡抑制剂具体为化合物I-1～I-45，其结构式分别如下：
4.权利要求1-3任一项所述的铁死亡抑制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下所示：
5.一种组合物，其特征在于，所述组合物中包含权利要求1所述的铁死亡抑制剂、其异构体、其药学上可接受的盐中的至少一种。
6.权利要求1所述的铁死亡抑制剂或者权利要求5所述的组合物在抑制细胞铁死亡中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述铁死亡抑制剂或者组合物的使用浓度不小于0.01μM。
8.权利要求1所述的铁死亡抑制剂或者权利要求5所述的组合物在制备治疗神经系统疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8中的应用，其特征在于，所述神经系统疾病包括阿尔兹海默症、出血性中风、缺血性中风、帕金
10.根据权利要求8中的应用，其特征在于，所述药物中还包括药物学上可接受的载体或助剂。
...【技术特征摘要】
1.一种基于多组分反应的铁死亡抑制剂，其特征在于，所述铁死亡抑制剂具有如通式i所示的结构式：
2.根据权利要求1所述的铁死亡抑制剂，其特征在于，所述铁死亡抑制剂具有如通式i所示的结构式：
3.根据权利要求2所述的铁死亡抑制剂，其特征在于，所述铁死亡抑制剂具体为化合物i-1～i-45，其结构式分别如下：
4.权利要求1-3任一项所述的铁死亡抑制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下所示：
5.一种组合物，其特征在于，所述组合物中包含权利要求1所述的铁死亡抑制剂、其异构体、其药学上可接受的盐中的至少...
【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，王积磊，范雪静，张倩儿，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：
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