环烷基或杂环基取代的杂芳基化合物及其组合物及用途制造技术

本发明专利技术涉及环烷基或杂环基取代的杂芳基化合物及其组合物及用途，具体涉及式(I)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，及其药物组合物和它们在治疗和/或预防野生的和/或突变的BTK激酶介导的疾病中的用途。突变的BTK激酶介导的疾病中的用途。突变的BTK激酶介导的疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
环烷基或杂环基取代的杂芳基化合物及其组合物及用途
[0001]本申请要求2022年3月3日提交的中国专利申请202210202713.0的优先权。


[0002]本专利技术属于医药
，尤其涉及对布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton
’
styrosine kinase,BTK)及其C481突变具有抑制作用的高选择性取代的环烷基或杂环基取代的杂芳基化合物，包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法和用途。

技术介绍

[0003]布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton
’
s tyrosine kinase,BTK)属于细胞质酪氨酸激酶的Tec家族，该Tec家族是人类中非受体激酶的第二大家族。它在造血系统的所有细胞谱系(除T细胞以外)中表达，并且它定位于骨髓、脾脏和淋巴结组织中。编码Btk的基因中的失活突变导致人类中X连锁的无丙种球蛋白血症(XLA)和小鼠中X连锁的免疫缺陷(XID)。这两种疾病的特征在于B细胞发育和功能的重大缺陷，表明Btk对B细胞发育和功能的至关重要的作用。此外，B细胞中Btk的组成型激活导致自身反应性血浆细胞的积累。临床前研究表明，Btk缺陷小鼠对发展胶原诱导的关节炎有抵抗力。此外，对美罗华(Rituxan)(一种耗尽成熟B细胞的CD20抗体)的临床研究揭示了B细胞在许多炎性疾病(例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化)中的关键作用。此外，Btk的异常激活在B细胞淋巴瘤的发病机理中起重要作用，表明Btk的抑制可用于治疗血液恶性肿瘤。
[0004]共价Btk抑制剂依鲁替尼被美国食品和药品管理局批准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)和慢性移植抗宿主病(cGVHD)。尽管具有优异的疗效和一般耐受性，但是报告了通常不会在Btk缺陷患者中观察到的不良事件(如出血、皮疹和腹泻)。
[0005]这些依鲁替尼相关的不良反应被认为主要与依鲁替尼的脱靶效应有关，该脱靶效应证明抑制EGFR和Tec。靶向EGFR会诱导重大的皮肤毒性和胃肠道不良反应，因为EGFR信号传导级联反应涉及皮肤和胃肠道系统的生物学。Btk和Tec两者都属于Tec家族激酶。血小板表达Btk和Tec，其服务于糖蛋白VI(GPVI)信号传导的下游。Tec补偿鼠类血小板中GPVI下游信号传导中Btk的缺失。依鲁替尼对Tec激酶的抑制干扰血小板聚集并且可能促成观察到的出血。因此需要具有高Btk抑制和低EGFR和Tec抑制的BTK抑制剂以减少或避免出血、皮疹和腹泻。
[0006]依鲁替尼还不可逆地结合白细胞介素
‑
2诱导型酪氨酸激酶(ITK)。ITK在抗体依赖性NK细胞介导的细胞毒性(ADCC)所需的FcR刺激的自然杀伤NK细胞功能中起关键作用。ADCC是抗CD20抗体如利妥昔单抗联合化疗是当今B细胞恶性肿瘤治疗的标准，所以希望有一种Btk抑制剂对Btk的选择性高于ITK。
[0007]不可逆地和共价可逆的BTK抑制剂特异性靶向Btk内的半胱氨酸残疾C481。在用依鲁替尼治疗后，出现了初级和次级耐药的情况。BTK如C481S、C481Y、C481Y、C481R、C481F内的突变已证明明确干扰药物结合。据预测，当临床试验以外的临床使用随着时间推移，观察
到的耐药性的发生率将增加。
[0008]因此，本专利技术的目的是提供具有不同结合模式的BTK抑制剂，更特别是可逆抑制剂。此外，本专利技术旨在提供Btk抑制剂，其对Btk抑制相比于EGFR、Tec和ITK抑制具有高选择性。
[0009]专利技术概述
[0010]本专利技术提供了一种新的环烷基或杂环基取代的杂芳基化合物及包含该化合物的组合物及其用途，其对BTK和C481突变BTK的激酶具有更好地抑制活性和选择性，且具有更优良的药效学和/或药代动力学性质，能够治疗Btk激酶介导的疾病或病症。
[0011]对此，本专利技术采用以下技术方案：
[0012]在一个方面，本专利技术涉及式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
[0013][0014]其中，
[0015]环A为
[0016]其中X1‑
X5所在的环为芳香环；
[0017]X1为N、CD或CH；
[0018]X2为N原子或C原子；
[0019]X3为N原子或C原子；
[0020]X4为N原子或C原子；
[0021]X5为N原子或C原子；
[0022]Y1为O、S、NH或C(R
Y1
)2；其中R
Y1
独立地为H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0023]Y2为键、C(R
Y2
)2或C(R
Y2
)2C(R
Y2
)2；其中R
Y2
独立地为H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0024]Y3为N、CD或CH；
[0025]Z1为C(O)NH2；
[0026]Z2为NH2；
[0027]或者Z1、Z2和它们所连接的原子一起形成
[0028]其中X6为N、CD、CH或C
‑
OH；
[0029]X7为N、CD或CH；
[0030]R1为H、D、卤素或OH；
[0031]R1’
为H、D或卤素；
[0032]R2为H、D、OH或NH2；
[0033]R2’
为H、D、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0034]R3为H、D、OH或CH2OR
a
；其中R
a
为H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0035]R3’
为H、D、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基或3
‑
7元杂环基；
[0036]或者
‑
C(R3)(R3’
)
‑
C(R
Y1
)2‑
或
‑
C(R1)(R1’
)
‑
C(R2)(R2’
)
‑
一起形成
‑
CH＝CH
‑
；
[0037]或者R1和R2连接形成C1‑4亚烷基；
[0038]R4为H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0039]R4’
为H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0040]R为卤素；
[0041]R
’
为C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0042]R
s
为H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0043]R
t
为H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0044]m＝0、1、2或3；...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：其中，环A为其中X1‑
X5所在的环为芳香环；X1为N、CD或CH；X2为N原子或C原子；X3为N原子或C原子；X4为N原子或C原子；X5为N原子或C原子；Y1为O、S、NH或C(R
Y1
)2；其中R
Y1
独立地为H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；Y2为键、C(R
Y2
)2或C(R
Y2
)2C(R
Y2
)2；其中R
Y2
独立地为H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；Y3为N、CD或CH；Z1为C(O)NH2；Z2为NH2；或者Z1、Z2和它们所连接的原子一起形成其中X6为N、CD、CH或C
‑
OH；X7为N、CD或CH；R1为H、D、卤素或OH；R1’
为H、D或卤素；R2为H、D、OH或NH2；R2’
为H、D、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R3为H、D、OH或CH2OR
a
；其中R
a
为H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R3’
为H、D、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基或3
‑
7元杂环基；
或者
‑
C(R3)(R3’
)
‑
C(R
Y1
)2‑
或
‑
C(R1)(R1’
)
‑
C(R2)(R2’
)
‑
一起形成
‑
CH＝CH
‑
；或者R1和R2连接形成C1‑4亚烷基；R4为H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R4’
为H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R为卤素；R
’
为C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
s
为H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
t...

【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，李焕银，艾义新，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：