取代的大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种取代的大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途，所述的取代的大环化合物如式(I)所示化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。式(I)化合物可用作第四代非共价键的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制包括T790M和/或C797S的复杂EGFR突变，同时保留针对野生型EGFR的活性，具有高选择性和良好的DMPK特性。DMPK特性。DMPK特性。

【技术实现步骤摘要】
19/L858R T790M C797S顺式突变激酶变体不再被第一、第二或第三代EGFR抑制剂抑制。基于在奥希替尼的进展中检测到C797S突变的事实，EGFR del19/L858R T790M C797S患者中的肿瘤细胞存活和增殖可能依赖于此突变等位基因，并且可以通过靶向此等位基因来抑制。奥希替尼进展的EGFR
M+
NSCLC二线患者也发现了比C797S更低的其他EGFR耐药突变：L718Q、L792F/H/Y和C797G/N。
[0005]奥希替尼也被批准用于治疗以前未经治疗的EGFR
M+
NSCLC患者，平均病程19个月后，发生疾病进展。虽然尚未对一线奥希替尼治疗后的EGFR抗性突变谱进行广泛研究，但首个可用数据表明，使奥希替尼活性消除的C797S突变也出现了。
[0006]没有已批准的EGFR抑制剂可抑制EGFR del19/L858R T790M C797S突变，这一事实突显了对下一代EGFR抑制剂(第四代EGFR抑制剂)的医疗需求。无论是否存在两个常见的耐药性突变T790M和C797S，第四代EGFR TKIs都应有效抑制EGFR del19和/或L858R。通过该化合物对另外的耐药突变的活性，例如对潜在的奥希替尼耐药突变C797X(X＝S,G,N)和L792F/H/Y的活性，将增强这种第四代EGFR抑制剂的实用性。该分子对还没有T790M和/或C797S突变的EGFR del19/L858R变体的广泛活性将确保该新化合物作为单药治疗可以有效地应对患者肿瘤中预期的等位基因复杂性。同时，为促进有效剂量给药并降低化合物的脱靶毒性，第四代EGFR抑制剂的另一个理想特性是有效渗透到大脑中的能力(血脑屏障渗透)，以便能够治疗脑转移和柔脑膜疾病。最后，与现有的EGFR抑制剂相比，第四代EGFR抑制剂的耐药性降低，以增加患者的响应持续时间。
[0007]第四代EGFR抑制剂的上述特性将允许治疗在使用第三代抑制剂的二线治疗后发生进展的患者，这些患者目前没有针对性治疗方案。此外，这些特性还可能使第四代EGFR抑制剂在较早的治疗线患者中(例如在具有EGFR C797S突变的第一线奥希替尼治疗中进展的患者以及第一线患者)提供更长的响应持续时间。第四代EGFR抑制剂对诸如T790M、C797X(X＝S,G,N)和L792X(X＝F,H,Y)等抗性突变的活性可能会延迟通过在NSCLC肿瘤中的EGFR靶内突变产生抗性。上面概述的特性将第四代EGFR抑制剂定义为能够有效靶向携带EGFR del19/L858R T790M C797X/L792X变体的NSCLC肿瘤患者的第一个EGFR抑制剂。此外，第四代EGFR抑制剂将是第一个C797X活性化合物，该化合物也抑制T790M阳性等位基因，具有EGFR野生型保留活性并有效渗透至大脑中。
[0008]BI
‑
4020(化学名称为(R,E)
‑11
,26,7
‑
三甲基
‑56
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
52,53‑
二氢
‑11
H,51H
‑
11
‑
氧杂
‑4‑
氮杂
‑
5(2,1)
‑
苯并[d]咪唑并
‑
2(2,4)
‑
吡啶并
‑
1(4,5)
‑
吡唑并环十二芬
‑3‑
酮，其具有以下结构式)是勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)制药公司开发的一种第四代、具有口服活性、非共价的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。蛋白及细胞实验均显示其能有效抑制T790M和/或C797S突变的EGFR，同时还保留了对野生型EGFR的活性。
[0009][0010]已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。
[0011]发现具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型有效的第四代EGFR抑制剂还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发对适用作第四代EGFR抑制剂具有选择性抑制活性和/或更好地药效学/药代动力学的化合物，本专利技术提供了这样的化合物。

技术实现思路

[0012]针对以上技术问题，本专利技术公开了一种新型的氘取代的大环化合物作为有效的第四代EGFR抑制剂，其对具有或没有T790M和/或C797S突变的EGFR del 19/L858R变体表现出广泛的活性，这确保了本专利技术化合物作为单药治疗可以有效地应对患者肿瘤中预期的等位基因复杂性。为了促进有效剂量给药并降低EGFR介导的靶上毒性，本专利技术化合物对于野生型EGFR具有降低的抑制潜力，在整个人类激酶组内中显示出更高选择性。本专利技术化合物的另一个特性是潜在的渗透到大脑中的能力(血脑屏障渗透)，以便用于治疗脑转移和柔脑膜疾病。除了抑制作用和效力外，本专利技术化合物还显示出良好的溶解性以及更好的代谢稳定性和/或药代动力学性能。
[0013]对此，本专利技术采用以下技术方案：
[0014]本专利技术的第一方面，提供了式(I)化合物：
[0015][0016]其中，
[0017]Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地选自氢、氘或卤素；
[0018]R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
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和R
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各自独立地选自氢或氘；
[0019]X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
[0020]X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
[0021]附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
[0022]或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
[0023]在另一方面，本专利技术提供了含有本专利技术化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本专利技术化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本专利技术化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本专利技术化合物以预防有效量提供。在具体实施方案中，药物组合物还包含另外的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物：其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地选自氢、氘或卤素；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
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和R
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各自独立地选自氢或氘；X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(IA)化合物：
其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
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、X1、X2、X3和X4如权利要求1所定义；或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。3.根据权利要求1所述的化合物，其为式(IB)化合物：其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
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、X1、X2、X3和X4如权利要求1所定义；或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，李焕银，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：