【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、在整个真核生物中，细胞周期由细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)家族控制。cdk通过不同调节细胞周期蛋白的结合来激活，以促进细胞周期进展和许多细胞周期依赖性事件。不同细胞周期蛋白配偶体在细胞周期的不同时间表达以促进增殖：细胞周期蛋白d1/2/3在g1表达，细胞周期蛋白e1/2在g1/s表达，细胞周期蛋白a2在s/g2期间表达，并且细胞周期蛋白b1/2/3在g2/m期间表达。人类基因组编码21种cdk，但只有少数(cdk1、cdk2、cdk4、cdk6和cdk7)已被证明在大多数哺乳动物细胞类型中与细胞周期蛋白配偶体一起在细胞周期中发挥直接作用。参见，例如，lu等人，toxicological sciences(2020)177:226-234，以及asghar等人，nature rev.(2015)14:130-146。cdk家族成员具有高序列同源性，这给异构体选择性小分子抑制剂的开发带来了挑战。参见，例如，asghar等人，nature rev.(2015)14:130-146。
2、一般来说，哺乳动物细胞周期需要进行三种间期cdk 2、4和6的有序激活，以驱动细胞通过间期，然后进行由cdk1控制的有丝分裂。cdk4/6与d型细胞周期蛋白一起在g1期期间被激活，然后e型细胞周期蛋白的表达增加，从而激活cdk2以驱动g1/s过渡。cdk2被a型细胞周期蛋白激活，驱动从s期到有丝分裂的过渡。cdk1首先被a型细胞周期蛋白激活，随后被b型细胞周期蛋白激活，以通过有丝分裂驱动细胞周期的完成。细胞增殖增加是此细胞
3、cdk4/6抑制剂已被发现可用于治疗癌症，但也被发现与负面副作用(诸如中性粒细胞减少症)相关联。参见，例如，thill和schmidt ther.adv.med.oncol.(2018)10:1-12。胃肠道毒性(诸如来自肠细胞增殖的毒性)与cdk1抑制相关联，并且基于小鼠敲除研究的结果，cdk1抑制可能对所有增殖细胞产生更广泛的影响。参见，例如，lu等人，toxicologicalsciences(2020)177:226-234；santamaria等人，nature(2007)448:811-815。cdk2的失调已被证明经常发生在癌症(诸如乳腺癌)中(参见，例如，scaltriti等人，pnas(2011)108:3761-3766，akli等人，cancer res.(2011)71:3377-3386)和卵巢癌(参见，例如，yang等人，oncotarget(2015)6:20801-20812)，以及许多其他癌症。还有越来越多的证据表明，cdk2的缺乏或抑制将不会对正常组织(非癌组织)产生不良影响；参见，例如，barbacid等人，coldspring harbor symposia on quantitative biology(2005)233-240，描述了cdk2(-/-)小鼠和条件性无效小鼠是可生长发育的，除不育外，不存在主要的细胞周期缺陷，并且chauhan等人，biochemical journal(2016)473:2783-2798，同样表明“激酶死亡”突变小鼠模型也是不育的，但显示正常的有丝分裂细胞周期进展。因此，需要开发cdk2的选择性抑制剂，使cdk4/6和cdk1抑制最小化。
技术实现思路
1、在一个实施例中，提供了一种式(i)化合物：
2、
3、或其药用盐，其中：
4、环a为具有至少1个n-环杂原子并且具有0至2个额外的n-环杂原子的6元杂芳基；
5、每个r1独立地为c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6羟基烷基、c2-6烷氧基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-cn、-n(r1a)(r1b)、-c1-6烷基-n(r1a)(r1b)、-c(o)n(r1a)(r1b)、-o-r1c、-s(o)2r1a、c3-8环烷基、具有1或2个各自独立地为n或o的杂原子的3元至6元杂环烷基、或具有1或2个各自独立地为n或o的杂原子的5元杂芳基，其中每个杂环烷基和杂芳基被0、1、2或3个r1d取代；
6、每个r1a和r1b独立地为氢、c1-6烷基或c1-6卤代烷基；
7、r1c为具有1至2个各自独立地为n和o的杂原子的3元至6元杂环烷基；
8、r2独立地为c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、具有1或2个各自独立地为n或o的杂原子的3元至6元杂环烷基、或c1-6烷基芳基，其中环烷基、杂环烷基和芳基各自独立地被0、1、2或3个r2a基团取代；
9、每个r1d和r2a独立地为氢、c1-6烷基、卤素、c1-6卤代烷基或羟基；
10、r3为氢、c1-6烷基或c1-6卤代烷基；
11、r4为氢、c1-4烷基、c2-4烷氧基烷基或c1-3卤代烷基；
12、下标n为整数0、1、2、3或4；并且
13、下标m为整数0或1。
14、在另一实施例中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的化合物、或其药用盐，以及药用赋形剂。
15、在另一实施例中，提供了一种治疗有需要的人的cdk2介导的疾患的方法，该方法包括向该人施用治疗有效量的如本文所述的化合物、或其药用盐、或如本文所述的药物组合物。
16、在另一实施例中，提供了一种用于制造用于治疗有需要的人的cdk2介导的疾患的药物的方法，其特征在于，使用如本文所述的化合物、或其药用盐、或如本文所述的药物组合物。
17、在另一实施例中，提供了如本文所述的化合物、或其药用盐、或如本文所述的药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于治疗人的cdk2介导的疾患。
18、在另一实施例中，提供了如本文所述的化合物、或其药用盐、或如本文所述的药物组合物，其用于治疗有需要的人的cdk2介导的疾患。
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1.一种式(I)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药用盐，其中
3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其药用盐，其中环A为
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A为
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A为：
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A为
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A为
8.根据权利要求7所述的化合物、或其药用盐，其中环A为
9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A为
10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A为
11.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A为
12.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A为：
13.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A具有以下结构：
14.根据
15.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A具有以下结构：
16.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A具有以下结构：
17.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A具有以下结构：
18.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A具有以下结构：
19.根据权利要求1或2所述的化合物、或其药用盐，其中环A为吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、吡啶-2-酮、哒嗪-3-酮、嘧啶-2-酮或吡嗪-2-酮。
20.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A为
21.根据权利要求1或20所述的化合物、或其药用盐，其中环A为
22.根据权利要求1或20所述的化合物、或其药用盐，其中环A为
23.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A为
24.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A为
25.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A为
26.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A为
27.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A为
28.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A为
29.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A为
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中每个R1独立地为C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、卤素、C1-3卤代烷基、-CN、-N(R1a)(R1b)、-C1-3烷基-N(R1a)(R1b)、-C(O)N(R1a)(R1b)、-S(O)2R1a、C3-5环烷基、具有2个各自独立地为N或O的杂原子的6元杂环烷基、或具有2个各自独立地为N的杂原子的5元杂芳基，其中每个杂环烷基和杂芳基被0或1个R1d取代；
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中每个R1独立地为C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基、-CN、-N(R1a)(R1b)、-C1-3烷基-N(R1a)(R1b)、-C(O)N(R1a)(R1b)、-S(O)2R1a、环丙基、环丁基、环戊基、哌嗪、吗啉、二噁烷、吡唑或咪唑，其中所述哌嗪被0或1个R1d取代；
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环A为
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R2独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、具有N或O的1个杂原子的4元、5元或6元杂环烷基、或C1-4烷基芳基，
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物、或其药用盐，...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药用盐，其中
3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其药用盐，其中环a为
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a为
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a为：
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a为
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a为
8.根据权利要求7所述的化合物、或其药用盐，其中环a为
9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a为
10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a为
11.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a为
12.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a为：
13.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a具有以下结构：
14.根据权利要求13所述的化合物、或其药用盐，环a具有以下结构：
15.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a具有以下结构：
16.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a具有以下结构：
17.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a具有以下结构：
18.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a具有以下结构：
19.根据权利要求1或2所述的化合物、或其药用盐，其中环a为吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、吡啶-2-酮、哒嗪-3-酮、嘧啶-2-酮或吡嗪-2-酮。
20.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a为
21.根据权利要求1或20所述的化合物、或其药用盐，其中环a为
22.根据权利要求1或20所述的化合物、或其药用盐，其中环a为
23.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a为
24.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a为
25.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a为
26.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a为
27.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a为
28.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a为
29.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a为
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中每个r1独立地为c1-4烷基、c1-3烷氧基、c1-3羟基烷基、卤素、c1-3卤代烷基、-cn、-n(r1a)(r1b)、-c1-3烷基-n(r1a)(r1b)、-c(o)n(r1a)(r1b)、-s(o)2r1a、c3-5环烷基、具有2个各自独立地为n或o的杂原子的6元杂环烷基、或具有2个各自独立地为n的杂原子的5元杂芳基，其中每个杂环烷基和杂芳基被0或1个r1d取代；
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中每个r1独立地为c1-4烷基、c1-3烷氧基、c1-3羟基烷基、c1-3卤代烷基、-cn、-n(r1a)(r1b)、-c1-3烷基-n(r1a)(r1b)、-c(o)n(r1a)(r1b)、-s(o)2r1a、环丙基、环丁基、环戊基、哌嗪、吗啉、二噁烷、吡唑或咪唑，其中所述哌嗪被0或1个r1d取代；
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中环a为
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中r2独立地为c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c3-6环烷基、具有n或o的1个杂原子的4元、5元或6元杂环烷基、或c1-4烷基芳基，
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物、或其药用盐，...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·格兰德纳，K·M·约翰逊，S·马格努森，J·M·穆雷，B·T·帕尔，V·A·韦尔马，王涌，曾明烁，M·A·阿什利，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：
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