【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于细胞生物学和肿瘤学领域，更具体地，本专利技术人涉及抑制细胞衰老、抑制肿瘤或延长寿命的药物及其应用。
技术介绍
1、细胞衰老是指真核细胞一种相对稳定且通常不可逆的细胞周期停滞的状态，在这种状态下增殖细胞会对促生长刺激产生耐受，通常由dna损伤等胁迫性信号所引起。上个世纪60年代，leonard hayflick和paul moorhead首先描述了细胞衰老，他观察到人类胚胎成纤维细胞(wi38)最终会停止分裂，但在长时间培养后仍然具有活力和代谢活性。这一现象后来被称为复制性衰老，是指正常细胞在大约30-50次分裂(即“hayflick极限”)后会停止连续分裂。复制性衰老本质上由端粒渐进缩短所诱导。在每一轮的dna复制中，端粒都会逐渐缩短，最终达到一个临界长度，阻止进一步复制，从而停止细胞分裂。较短的无帽端粒会引起dna损伤应答，从而直接触发衰老。
2、衰老细胞的特征是形态学异常、代谢活性变化、染色质重构、基因表达改变、脂褐素增加、颗粒性明显、空泡化严重以及出现一种称为衰老相关分泌表型(sasp)的促炎症表型。sasp这一概念是由coppe等人于2008年首次提出。他们发现衰老细胞能通过分泌胞外基质蛋白、炎症相关因子及癌细胞生长因子促进邻近癌前细胞发生癌变或恶性程度上升，并称这些蛋白为sasp因子。近年大量研究表明在衰老过程中sasp起到核心的病理作用。此外，衰老细胞分泌的这些因子还会影响周围的正常细胞，而抑制sasp则能够延缓机体衰老。典型的sasp因子包括肿瘤坏死因子-α(tnf-α)、白细胞介素6(i
3、尽管国际已知的多种sasp抑制剂均可显著减弱sasp，但本质上不会杀死衰老细胞。为了在药理学上减轻衰老细胞的负担，科学家们正在开发一类衰老细胞清除药物，即“senolytic(s)”。这种性质的小分子、多肽和抗体可以选择性地清除衰老细胞。研究者们自2015年发现senolytic药物以来，在鉴别其他小分子senolytic药物及其作用方面取得了相当大的进展。
4、有研究表明在衰老细胞中促凋亡途径上调，衰老细胞依赖于衰老相关的抗凋亡途径(scaps)来减轻sasp对自身的伤害，这一假说得到了验证。scaps是通过生物信息学方法(基于辐射诱导衰老的人前脂肪细胞的表达谱)来鉴定的。有研究通过体外rna干扰实验发现衰老细胞对scaps具有依赖性，并将scaps确认为衰老细胞的致命弱点。这一研究发现最终促成了scap网络中潜在的senolytic靶点的发现以及第一种senolytic药物的发现，其中senolytic药物包括达沙替尼(dasatinib)和槲皮素(quercetin)的组合(d+q)。此外，有研究将bcl-2家族中一种对抗凋亡的蛋白(bcl-xl)鉴定为sasp组分。在这一发现之后，第三种senolytic药物navitoclax也被鉴定出来，它是一种bcl-2家族抑制剂。研究人员目前已经鉴定出越来越多的senolytics，包括其它合成的小分子、从天然产物中提取的化合物以及靶向已知scaps肽的抑制剂。此外，scaps也作为潜在的senolytic靶点备受瞩目。
5、衰老细胞存活所需的scap在细胞类型之间有所不同。例如，衰老的人类原代脂肪祖细胞存活所需的scaps与衰老的人类胚胎静脉内皮细胞(huvecs)中的scaps不同。这种差异意味着靶向单个scap的药物可能无法消除多种衰老细胞类型。而且大量研究表明大多数senolytics确实仅对有限的衰老细胞类型有效。例如，navitoclax能够靶向huvecs，但对衰老的人类脂肪祖细胞无效。有证据表明，即使在一种特定类型的细胞内，senolytics的功效也可能不同。例如，在人肺成纤维细胞中，navitoclax能靶向并杀死适应培养的肺成纤维细胞样细胞株中的衰老细胞，但对衰老的原代人肺成纤维细胞少有成效。
6、因此，开发并寻找合适的，具有广谱作用的senolytics，仍需要进行大量研究，该研究将有助于延缓、预防或治疗多种衰老相关的疾病。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供丹参酚酸d在制备靶向衰老细胞、抑制肿瘤或延长寿命的药物中的应用。
2、在本专利技术的第一方面，提供丹参酚酸d化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂合物或前药的应用，用于：与化疗药物联合制备特异性靶向清除肿瘤微环境中衰老细胞及抑制肿瘤的组合物；其中，所述的化疗药物为给药后诱发肿瘤微环境出现衰老相关分泌表型的化疗药物。
3、在一种或多种实施方案中，所述的肿瘤为在基因毒药物处理后肿瘤微环境中产生衰老相关分泌表型的肿瘤，和/或为在基因毒药物后产生耐药性的肿瘤。
4、在一种或多种实施方案中，所述的肿瘤包括：前列腺癌，乳腺癌，肺癌，结直肠癌，胃癌，肝癌，胰腺癌，膀胱癌，皮肤癌，肾癌，食管癌、胆管癌、脑癌。
5、在一种或多种实施方案中，所述衰老相关分泌表型为dna损伤导致的衰老相关分泌表型。
6、在一种或多种实施方案中，所述的dna损伤为化疗药物造成的dna损伤。
7、在一种或多种实施方案中，所述的化疗药物为基因毒药物。
8、在一种或多种实施方案中，所述的化疗药物包括：米托蒽醌，阿霉素，博莱霉素。
9、在一种或多种实施方案中，所述化疗药物为米托蒽醌，米托蒽醌与丹参酚酸d的重量比例为1:20～80；较佳地，米托蒽醌与丹参酚酸d的重量比例为1:30～70；更佳地，米托蒽醌与丹参酚酸d的重量比例为1:40～60。
10、在一种或多种实施方案中，所述化疗药物为博莱霉素，博莱霉素终浓度30～70ug/ml，较佳地40～60ug/ml更佳地45～55ug/ml；且丹参酚酸d终浓度200～550um，较佳地250～500um，更佳地300～420um。
11、在一种或多种实施方案中，所述化疗药物为博莱霉素，博莱霉素终浓度30～70ug/ml，较佳地40～60ug/ml更佳地45～55ug/ml；且丹参酚酸d终浓度700～5000um，较佳地750～4000um，更佳地750～3500um。
12、在一种或多种实施方案中，所述化疗药物为阿霉素，阿霉素与丹参酚酸d的重量比例为1:4～16；较佳地，阿霉素与丹参酚酸d的重量比例为1:6～14；更佳地，阿霉素与丹参酚酸d的重量比例为1:8～12。
13、在本专利技术的第二方面，提供丹参酚酸d或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂合物或前药的应用，用于：
14、制备抑制衰老的组合物；或
15、制备延长寿命或延长晚年生存期的组合物；或
16、制备特异性靶向清除本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.丹参酚酸D化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂合物或前药的应用，用于：与化疗药物联合制备特异性靶向清除肿瘤微环境中衰老细胞及抑制肿瘤的组合物；其中，所述的化疗药物为给药后诱发肿瘤微环境出现衰老相关分泌表型的化疗药物。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为在基因毒药物处理后肿瘤微环境中产生衰老相关分泌表型的肿瘤，和/或为在基因毒药物后产生耐药性的肿瘤；较佳地，所述的肿瘤包括：前列腺癌，乳腺癌，肺癌，结直肠癌，胃癌，肝癌，胰腺癌，膀胱癌，皮肤癌，肾癌，食管癌、胆管癌、脑癌；或
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的化疗药物为基因毒药物；更佳地包括：米托蒽醌，阿霉素，博莱霉素。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述化疗药物为米托蒽醌，米托蒽醌与丹参酚酸D的重量比例为1:20～80；较佳地，米托蒽醌与丹参酚酸D的重量比例为1:30～70；更佳地，米托蒽醌与丹参酚酸D的重量比例为1:40～60；或
5.丹参酚酸D或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂合物或前药的应用，用于：
6.丹参酚酸
7.一种组合物，包括：(a)丹参酚酸D化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂合物或前药，和(b)给药后诱发肿瘤微环境发生衰老相关分泌表型的化疗药物；
8.一种药物组合物，包括：(a)丹参酚酸D化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂合物或前药，和(b)给药后诱发肿瘤微环境发生衰老相关分泌表型的化疗药物，和任选的药学上可接受的辅料；
9.一种用于特异性靶向清除肿瘤微环境中衰老细胞以及抑制肿瘤的药盒，包括：丹参酚酸D化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂合物或前药，以及化疗药物；其中，所述的化疗药物为给药后诱发肿瘤微环境发生衰老相关分泌表型的化疗药物；
10.一种制备抑制肿瘤的组合物、药物组合物或药盒的方法，包括：将丹参酚酸D化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂合物或前药与化疗药物混合；或将丹参酚酸D化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂合物或前药与化疗药物置于同一药盒中；
11.如权利要求7-10任一项所述，其特征在于，所述化疗药物为米托蒽醌，米托蒽醌与丹参酚酸D的重量比例为1:20～80；较佳地，米托蒽醌与丹参酚酸D的重量比例为1:30～70；更佳地，米托蒽醌与丹参酚酸D的重量比例为1:40～60；或
12.一种筛选促进丹参酚酸D清除肿瘤微环境中衰老细胞或抑制肿瘤或延长寿命的潜在物质的方法，所述方法包括：
13.一种筛选抑制衰老相关分泌表型的潜在物质的方法，所述方法包括：
...【技术特征摘要】
1.丹参酚酸d化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂合物或前药的应用，用于：与化疗药物联合制备特异性靶向清除肿瘤微环境中衰老细胞及抑制肿瘤的组合物；其中，所述的化疗药物为给药后诱发肿瘤微环境出现衰老相关分泌表型的化疗药物。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为在基因毒药物处理后肿瘤微环境中产生衰老相关分泌表型的肿瘤，和/或为在基因毒药物后产生耐药性的肿瘤；较佳地，所述的肿瘤包括：前列腺癌，乳腺癌，肺癌，结直肠癌，胃癌，肝癌，胰腺癌，膀胱癌，皮肤癌，肾癌，食管癌、胆管癌、脑癌；或
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的化疗药物为基因毒药物；更佳地包括：米托蒽醌，阿霉素，博莱霉素。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述化疗药物为米托蒽醌，米托蒽醌与丹参酚酸d的重量比例为1:20～80；较佳地，米托蒽醌与丹参酚酸d的重量比例为1:30～70；更佳地，米托蒽醌与丹参酚酸d的重量比例为1:40～60；或
5.丹参酚酸d或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂合物或前药的应用，用于：
6.丹参酚酸d或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂合物或前药在制备药物或制剂中的用途，所述药物或制剂用于：下调衰老相关分泌表型(sasp)、降低sasp因子的表达或活性、降低细胞衰老标志性因子的表达或活性、诱导非增殖态细胞凋亡、减少或消除非增殖态细胞、延缓衰老、延长对象寿命、减少对象的年龄相关疾病负担、预防、缓解和治疗受益于非增殖态细胞减少或消除的疾病、降低对癌症疗法的耐药性、增强能诱导细胞衰老...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙宇，
申请(专利权)人：中国科学院上海营养与健康研究所，
类型：发明
国别省市：
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