【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及蛋白质-药物偶联物，更具体地，本公开涉及凝集素蛋白质和细胞毒性剂或治疗剂(therapeutic agent)的偶联物、它们的制备方法和在治疗癌症的方法中的用途。
技术介绍
1、癌症系统性疗法(包括化学疗法、激素疗法、靶向疗法和免疫疗法)中的进展是改善癌症相关死亡率的原因。尽管这些进展尚未惠及所有癌症类型，但系统性疗法已经导致针对许多癌症的辅助和转移设定下的总存活率有所改善。面临着尽快提供疗法的压力，系统性治疗的副作用、特别是长期副作用还没有得到很好的表示和理解。越来越多的癌症类型的数量需要长期甚至终身的系统性疗法。由于未来几十年世界上癌症的发病率将会增加，并且将有更多的癌症患者，因此了解新的系统性疗法的潜在副作用是很重要的。
2、传统的化学治疗剂(chemotherapy agent)是用于对抗癌症战争的第一批试剂。目前的类别包括但不限于烷化剂(例如，环磷酰胺、替莫唑胺、顺铂、奥沙利铂)、抗代谢物(例如，甲氨蝶呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、卡培他滨)、抗肿瘤抗生素(例如，多柔比星、表柔比星、博莱霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷、伊立替康)和微管稳定剂(例如，紫杉醇、多西他赛)。典型地，这些试剂不是肿瘤特异性的，并且它们的施用会导致对非癌变组织的显著毒性效应。这些试剂的成功在很大程度上取决于它们对肿瘤细胞的差异性毒性，与正常的非癌变组织相比，肿瘤细胞典型地具有高有丝分裂率和增加的对用于生长的生物分子持续供应的依赖。目前和未来的挑战包括确定细胞毒性剂(和多模式抗癌治疗方案的其他成分)的适当剂量，以在限制急性
3、靶向治疗物或免疫治疗物在以更具细胞特异性的方式提供生长抑制或细胞毒性作用方面具有相当大的优势。此外，这些药物不会引起与许多传统的非靶向细胞毒性药物伴随的急性毒性反应相同的急性毒性反应，诸如骨髓抑制、恶心和呕吐。如下所述，一些较新的靶向试剂已经被证明是非常有效的抗癌治疗，并且已经在针对某些癌症的存活率方面带来了惊人的改善。靶向治疗物的示例包括伊马替尼酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinaseinhibitor，tki)以及单克隆抗体(诸如，曲妥珠单抗、贝伐单抗、帕尼单抗和西妥昔单抗)。靶向治疗物还包括抗体药物偶联物，这是其中抗癌剂或其他治疗剂借助接头附接至抗体的一类新型生物药物。fda批准的一些抗体药物偶联物包括吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumbozogamicin)、维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)、恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)、伊珠单抗奥唑米星(inoizimabzogamicin)、帕克莫单抗(moxetumomabpasudotox)、泊洛妥珠单抗(polatuzumabvedotin-piiq)、恩诺单抗(enfotomabvedotin)、德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan)、戈沙妥珠单抗(sacituzumab goitecan)和玛贝兰妥单抗(belantamabmafodotin)。
4、到目前为止，抗体已被证明是有效的治疗物。这些抗体治疗物以与注射小分子化学治疗物类似的方式使用。
5、放射免疫治疗物为抗体在癌症疗法中的成功应用提供了进一步的示例。不幸的是，尽管成功地使用了放射递送抗体载体(诸如，泽娃灵(zevalin)和百克沙(bexxar))，但这些抗体类药物存在严重缺陷。例如，两者都是完整的igg分子，该igg分子在血液循环中停留数天；在此期间，它们通过高度辐射敏感的骨髓，并且骨髓毒性限制了患者可以耐受的辐射剂量。
6、凝集素是一种蛋白质或糖蛋白，它们是自然界中发现的重要的生物活性蛋白质组。凝集素在医疗保健领域被用作诊断和治疗目的的工具。凝集素还在糖蛋白的纯化、低聚糖分析和细胞选择过程中使用。凝集素可以与多糖、糖蛋白或糖脂中发现的糖部分的单糖、二糖或低聚糖结合。凝集素对各种单糖或聚糖具有特异性，因此在医学测定领域具有巨大的潜力。癌细胞被显示为可以表达和/或分泌多种具有异常聚糖结构的乙二醇偶联物。由于凝集素对特定的连接具有糖特异性，因此凝集素具有区分癌变细胞和非癌变细胞中聚糖结构变化的能力，从而使它们在癌症诊断和治疗中进行应用。
7、在蛋白质药物偶联物的领域中，聚焦于用于治疗癌症的凝集素药物偶联物的研究很少。us9504756和us6214345描述了抗体药物偶联物，凝集素被描述为用于靶向递送细胞毒性药物以治疗癌症的替代配体部分。
8、印度申请1265/mum/2004明确公开了药物或抗癌化合物偶联物，其中从齐整小核菌(sr，s.rofsii)和巴氏丝核菌(rhizoctonia bataticola，rb)的真菌培养物中获得的凝集素被用作将抗癌药物输送到靶细胞的载体或偶联蛋白。
9、在kr100638706b1、us7015313b2、us7045300b2和us20060251580a1中公开了用于靶向递送细胞毒性药物的凝集素偶联物及其制备方法，其中凝集素是载体剂或靶标寻找剂。
10、植物类凝集素因其在药物偶联物领域的靶向能力而进行探讨。小麦胚芽凝集素(植物凝集素)通过易酸化的顺式-乌头基接头与多柔比星偶联、以用于将前药多柔比星递送到人结肠癌细胞已经由michel writh等人(michel writh et.al,pharmaceuticalresearch,vol 15,no.7,1998)进行了研究。gunjan等人研究了豆科植物凝集素(诸如，花生凝集素、刀豆蛋白)与藻蓝蛋白的特异性相互作用、以用于光动力疗法的应用。花生凝集素和刀豆蛋白借助于化学接头(诸如，spdp)与藻蓝蛋白偶联，并对药物的有效递送进行了研究(gunjan pandey et.al,photochemistry and photobiology,85:1126-1133,2009)。daichi kitaguchi等人研究了rbc2lcn(从伯克霍尔德氏菌(burkholderia)中分离出来的凝集素)的结合亲和力，该rbc2lcn与结直肠癌的细胞表面聚糖结合，以有效地递送假单胞菌外毒素(pe38)来用于治疗癌症。这项研究还揭示了rbc2lcn-pe38偶联物在结直肠癌小鼠异种移植模型中的治疗功效和毒性(daichi kitaguchi et.al,cancer science.；111:4548–4557.2020)。
11、在抗体药物偶联物的情况下，只有极少量的药物进入细胞，因为细胞表面上存在的抗原数量较少，并且只有一种抗体与抗原相互作用。因此，为了达到良好的治疗效果，抗体药物偶联物需要反复给药，这导致过渡治疗。此外，尽管上述参考文献揭示了凝集素的偶联物，但到目前为止还没有商业上可获得的这种偶联物。凝集素对瘤组织(neoplastictissue)上存在的聚糖具有高度特异性，由于其成本效益高、降低的毒性和减少的副作用，因此可能是比单克隆抗体更好的治疗性配体。有必要改进具有成本效益的癌症治疗。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种蛋白质药物偶联物，所述蛋白质药物偶联物包括：
2.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，所述凝集素对选自包括以下项的组的一个或多个抗原具有结合亲和力：汤姆森-弗里德瑞克抗原(O-GalNAc核1抗原)及其扩展核结构(核2、α2,3/6-唾液酸化核(唾液酸化-T抗原)、α2,6/6-唾液酸化核2)及其修饰形式。
3.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，具有与SEQ ID NO:1至少70％同一性的所述凝集素选自由以下项构成的组：SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ IDNO:5和SEQ ID NO:8。
4.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，凝集素通过共价键或配位共价键与药物偶联。
5.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，凝集素经由氨基酸上能够获得的游离氨基部分(-NH-或-NH2基团)、或游离硫醇部分(-SH基团)、或游离酸(-COOH基团)、或游离羟基(OH基团)附接到药物。
6.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，凝集素经由接头
7.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，凝集素用于将药物递送到靶细胞。
8.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，药物选自包括以下项的组：治疗剂、细胞毒性剂、抗癌剂、诊断剂及它们的组合。
9.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，所述药物选自包括以下项的组：单甲基瑞奥西汀E(MMAE)、特司林、DM1、DM4、DM21、多柔比星、高威特坎、Dxd 1和阿曼丁。
10.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，所述凝集素与选自以下项的药物偶联：MC-VC-PAB-MMAE、mc-腙-多柔比星、DM21-C、DXd(1)、SMCC-DM1、高威特坎(接头-SN38)、SPDB-DM4、mc-vc-PAB-C6-α-阿曼丁、MC-GGFG-NH-CH2-依喜替康、特司林(接头-SG3249)。
11.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，所述偶联物用于治疗或预防癌症。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包括：
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述组合物用于治疗或预防癌症。
14.一种式I的蛋白质药物偶联物；
15.根据权利要求14所述的蛋白质药物偶联物，其中，凝集素是具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重组凝集素；或者，具有与SEQ ID NO:1至少70％同一性的凝集素。
16.根据权利要求14所述的蛋白质药物偶联物，其中，药物选自包括以下项的组：治疗剂、细胞毒性剂、抗癌剂、诊断剂及它们的组合。
17.根据权利要求16所述的蛋白质药物偶联物，其中，所述细胞毒性剂或治疗剂选自包括以下项的组：单甲基瑞奥西汀E(MMAE)、特司林、DM1、DM4、DM21、多柔比星、高威特坎、Dxd1和阿曼丁。
18.根据权利要求14所述的蛋白质药物偶联物，其中，药物选自DNA结合剂、抗微管剂、抗代谢药、烷基化或烷基化类抗瘤药、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、激酶抑制剂、硼替佐米、雌莫司汀、伊沙匹隆、依维莫司、替西罗莫司、新霉素、新霉胺、念珠藻素、圆皮海绵内酯、鹅膏蕈碱或吡咯并苯二氮杂二聚体、或其药学上可接受的盐、多晶型物和溶剂合物。
19.根据权利要求18所述的蛋白质药物偶联物，其中，所述DNA结合剂选自博莱霉素、纺锤菌素、偏端霉素或它们的类似物，所述类似物包括莱西托辛、烯二炔、丝裂霉素和倍癌霉素。
20.根据权利要求18所述的蛋白质药物偶联物，其中，抗微管剂选自奥瑞他汀、美登素和马坦霉素。
21.根据权利要求14所述的蛋白质药物偶联物，其中，各药物经由以下项与L偶联：
22.根据权利要求21所述的蛋白质药物偶联物，其中，各间隔基E、F和Y独立地选自—R7—、—S—、—NH—、—R7-N-R8—、—R8-NC(O)-R7—、—R8-C(O)N-R7—、—C(O)—、—C(O)-R7—、—R7-C(O)—、—R8-C(O)-R7—、—S-R7—、—R7-S—、—R7-S-R8—、—S(O)—、—S(O)-R7—、—R7-S(O)—、—R7-S(O)-R8—、—O-R7—、—R7-O—、—R8-O-R7—、—C(O)O—、—OC(O)-R7—、—R7-OC(O)—、—R8-OC(O)-R7—、—R7-OC(O)O—、—OC(O)O-R7—、—R7-OC(O)O-R8—、—NH-R7-NH—C(...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种蛋白质药物偶联物，所述蛋白质药物偶联物包括：
2.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，所述凝集素对选自包括以下项的组的一个或多个抗原具有结合亲和力：汤姆森-弗里德瑞克抗原(o-galnac核1抗原)及其扩展核结构(核2、α2,3/6-唾液酸化核(唾液酸化-t抗原)、α2,6/6-唾液酸化核2)及其修饰形式。
3.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，具有与seq id no:1至少70％同一性的所述凝集素选自由以下项构成的组：seq id no:2、seq id no:3、seq id no:4、seq idno:5和seq id no:8。
4.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，凝集素通过共价键或配位共价键与药物偶联。
5.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，凝集素经由氨基酸上能够获得的游离氨基部分(-nh-或-nh2基团)、或游离硫醇部分(-sh基团)、或游离酸(-cooh基团)、或游离羟基(oh基团)附接到药物。
6.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，凝集素经由接头通过共价键或配位共价键与药物结合。
7.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，凝集素用于将药物递送到靶细胞。
8.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，药物选自包括以下项的组：治疗剂、细胞毒性剂、抗癌剂、诊断剂及它们的组合。
9.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，所述药物选自包括以下项的组：单甲基瑞奥西汀e(mmae)、特司林、dm1、dm4、dm21、多柔比星、高威特坎、dxd 1和阿曼丁。
10.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，所述凝集素与选自以下项的药物偶联：mc-vc-pab-mmae、mc-腙-多柔比星、dm21-c、dxd(1)、smcc-dm1、高威特坎(接头-sn38)、spdb-dm4、mc-vc-pab-c6-α-阿曼丁、mc-ggfg-nh-ch2-依喜替康、特司林(接头-sg3249)。
11.根据权利要求1所述的蛋白质药物偶联物，其中，所述偶联物用于治疗或预防癌症。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包括：
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述组合物用于治疗或预防癌症。
14.一种式i的蛋白质药物偶联物；
15.根据权利要求14所述的蛋白质药物偶联物，其中，凝集素是具有seq id no:1的氨基酸序列的重组凝集素；或者，具有与seq id no:1至少70％同一性的凝集素。
16.根据权利要求14所述的蛋白质药物偶联物，其中，药物选自包括以下项的组：治疗剂、细胞毒性剂、抗癌剂、诊断剂及它们的组合。
17.根据权利要求16所述的蛋白质药物偶联物，其中，所述细胞毒性剂或治疗剂选自包括以下项的组：单甲基瑞奥西汀e(mmae)、特司林、dm1、dm4、dm21、多柔比星、高威特坎、dxd1和阿曼丁。
18.根据权利要求14所述的蛋白质药物偶联物，其中，药物选自dna结合剂、抗微管剂、抗代谢药、烷基化或烷基化类抗...
【专利技术属性】
技术研发人员：达南杰·萨特，萨拉瓦纳库马尔·伊亚潘，高塔姆·巴克西，加内什·帕蒂尔，
申请(专利权)人：联合化学实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：
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