一种制备非戈替尼及其中间体的新方法技术

技术编号：30886695 阅读：18 留言：0更新日期：2021-11-22 20:35

本发明专利技术涉及一种避免铃木偶联反应的制备非戈替尼或其药学上可接受的盐及其中间体的新方法。新方法。新方法。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种制备非戈替尼及其中间体的新方法

[0001]本专利技术涉及一种制备非戈替尼(Filgotinib)或其盐及其中间体的新方法。

技术介绍

[0002]非戈替尼是高度选择性的JAK1抑制剂，由加拉帕戈斯(Galapagos)发现并开发，用于治疗类风湿性关节炎、克罗恩病以及溃疡性结肠炎(UC)。
[0003]非戈替尼在化学上被描述为具有式(I)化合物的环丙烷甲酸{5
‑
[4
‑
(1,1
‑
二氧
‑1‑
硫代吗啉
‑4‑
亚甲基)
‑
苯基]‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑2‑
基]}
‑
酰胺或N
‑
[5
‑
[4
‑
[(1,1
‑
二氧
‑
1,4
‑
噻嗪烷
‑4‑
基)甲基]苯基]‑
[1,2,4]‑
三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑2‑
基]环丙烷酰胺。
[0004][0005]非戈替尼及其制备方法公开于US8088764中。其过程涉及以下几种非戈替尼的制备方法：
[0006]方法I：将化合物2与化合物3缩合，然后使用羟基胺盐酸盐环化，然后与化合物6酰胺化，得到化合物7。式(I)的非戈替尼化合物是在PdCl2dppf和K2CO3存在下通过铃木(Suzuk...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，包含以下步骤：a)使式(II)化合物或其盐与式(III)化合物在有机溶剂中缩合，得到式(IV)化合物；其中R为C1‑
C4烷基；b)在溶剂和碱的存在下，使用羟胺或其酸加成盐环化式(IV)化合物，得到式(V)化合物或其盐；c)在溶剂和碱的存在下，使式(V)化合物与环丙烷甲酰氯反应，得到式(VI)化合物；
d)在溶剂的存在下用卤化剂处理式(VI)化合物，得到式(VII)化合物；其中，X为Cl、Br、I或F；e)在有机溶剂的存在下，使式(VII)化合物与硫代吗啉1,1
‑
二氧化物缩合，得到式(I)化合物；以及f)可选地将式(I)化合物转化为其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中阶段a)中的所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二异丙醚或其混合物。3.根据权利要求1所述的方法，其中阶段b)和阶段c)中的所述溶剂选自醇、二氯甲烷、二氯乙烷、THF、二异丙醚或其混合物，阶段b)和阶段c)中的所述碱选自N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺和N,N
‑
二异丙基胺。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述卤化剂选自三溴化吡啶鎓、二氯溴酸吡啶鎓、1,3
‑
二溴
‑
5,5
‑
二甲基乙内酰脲(DBDMH)、四溴环己二烯酮、N
‑
溴代琥珀酰亚胺(NBS)、四正辛基溴化铵(TOABr)、亚硫酰氯、甲磺酰氯、三氯甲磺酰氯、次氯酸叔丁酯、二氯甲基甲醚、甲氧基乙酰氯、草酰氯、三聚氯氰、N
‑
氯代丁二酰亚胺、N
‑
氯代酞酰亚胺、1,3
‑
二氯5,5
‑
二甲基乙内酰脲、二氯异氰脲酸钠、三氯异氰脲酸、氯胺B水合物、二氯胺B、二氯胺T、苄基三甲基四氯碘酸铵、三甲基氯硅烷、碘、氢碘酸、四碘化碳、l
‑
氯
‑2‑
碘乙烷、N,N
‑
二甲基
‑
N
‑
(甲基磺酰亚甲基)
‑
碘化铵、N
‑
碘代丁二酰亚胺、N
‑
碘代糖精、1,3
‑
二碘
‑
5,5
‑
二甲基乙内酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：达南杰，
申请(专利权)人：联合化学实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：

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