包含AXL/MER和PD-1/PD-L1抑制剂的组合疗法制造技术

本公开涉及通过施用作为AXL/MER激酶抑制剂的化合物与结合至PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含AXL/MER和PD
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1/PD
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L1抑制剂的组合疗法


[0001]本公开涉及通过施用作为AXL/MER激酶抑制剂的化合物与结合至PD
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1的抗体或其抗体片段的组合来治疗癌症的方法。

技术介绍

[0002]受体酪氨酸激酶(RTK)是将信号从细胞外环境传输至细胞质和细胞核以调控细胞事件(例如存活、生长、增殖、分化、粘附和迁移)的细胞表面蛋白。
[0003]TAM子家族由包括Tyro3、AXL和Mer在内的三种RTK组成(Graham等人,2014,Nature Reviews Cancer 14,769
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785；Linger等人,2008,Advances in Cancer Research 100,35
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83)。TAM激酶的特征在于由两个免疫球蛋白样结构域和两个纤连蛋白III型结构域组成的细胞外配体结合结构域。对于TAM激酶已鉴定出两种配体，生长停滞特异性6(GAS6)和蛋白S(PROS1)。GAS6可结合至并且活化所有三种TAM激酶，而PROS1是Mer和Tyro3的配体(Graham等人,2014,Nature Reviews Cancer 14,769
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785)。
[0004]AXL(还称为UFO、ARK、JTK11和TYRO7)最初是鉴定为来自患有慢性骨髓性白血病的患者的DNA的转化基因(O'Bryan等人,1991,Mol Cell Biol 11,5016
‑<br/>5031；Graham等人,2014,Nature Reviews Cancer 14,769
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785；Linger等人,2008,Advances in Cancer Research 100,35
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83)。GAS6结合至AXL并且诱导AXL酪氨酸激酶的后续自身磷酸化和活化。AXL活化数种下游信号传导途径，包括PI3K
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Akt、Raf
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MAPK、PLC
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PKC(Feneyrolles等人,2014,Molecular Cancer Therapeutics 13,2141
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2148；Linger等人,2008,Advances in Cancer Research 100,35
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83)。
[0005]MER(还称为MERTK、EYK、RYK、RP38、NYK和TYRO12)最初鉴定为来自类淋巴母细胞表达文库的磷酸蛋白(Graham等人,1995,Oncogene 10,2349
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2359；Graham等人,2014,Nature Reviews Cancer 14,769
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785；Linger等人,2008,Advances in Cancer Research 100,35
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83)。GAS6和PROS1均可结合至Mer并且诱导Mer激酶的磷酸化和活化(Lew等人,2014)。与AXL一样，MER活化还传递下游信号传导途径，包括PI3K
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Akt和Raf
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MAPK(Linger等人,2008,Advances in Cancer Research 100,35
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83)。
[0006]TYRO3(还称为DTK、SKY、RSE、BRT、TIF、ETK2)最初通过基于PCR的克隆研究来鉴定(Lai等人,Neuron 6,691
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70,1991；Graham等人,2014,Nature Reviews Cancer 14,769
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785；Linger等人,2008,Advances in Cancer Research 100,35
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83)。两种配体GAS6和PROS1可结合至并且活化TYRO3。尽管TYRO3活化下游的信号传导途径在TAM RTK中研究最少，但似乎PI3K
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Akt和Raf
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MAPK途径均有所涉及(Linger等人,2008,Advances in Cancer Research 100,35
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83)。发现AXL、MER和TYRO3在癌细胞中过度表达。
[0007]仍需要使用AXL/MER激酶调节剂与结合至PD
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1的抗体或其抗体片段的组合的新的癌症治疗方案。本公开针对这一需求和其他需求。

技术实现思路

[0008]本申请尤其提供治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用：
[0009](i)化合物1，其具有以下结构：
[0010][0011]或其药学上可接受的盐；和
[0012](ii)结合至人类PD
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1的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含(ii
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1)可变重链(VH)结构域，其包含VH互补决定区(CDR)1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii
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2)可变轻链(VL)结构域，其包含VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；其中：
[0013](a)所述VH CDR1包含氨基酸序列SYWMN(SEQ ID NO:6)；
[0014](b)所述VH CDR2包含氨基酸序列VIHPSDSETWLDQKFKD(SEQ ID NO:7)；
[0015](c)所述VH CDR3包含氨基酸序列EHYGTSPFAY(SEQ ID NO:8)；
[0016](d)所述VL CDR1包含氨基酸序列RASESVDNYGMSFMNW(SEQ ID NO:9)；
[0017](e)所述VL CDR2包含氨基酸序列AASNQGS(SEQ ID NO:10)；并且
[0018](f)所述VL CDR3包含氨基酸序列QQSKEVPYT(SEQ ID NO:11)。
[0019]本申请还提供治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐和瑞弗利单抗(retifanlimab)。
[0020]本申请还提供化合物1或其药学上可接受的盐和本文所述的抗体或抗原结合片段的用途，其用于制备用以治疗癌症的药物。
[0021]本申请还提供化合物1或其药学上可接受的盐和本文所述的抗体或抗原结合片段，其用于本文所述的任一方法中。
附图说明
[0022]图1是化合物1对MER激酶的IC
50
值对ATP浓度的图。
[0023]图2是在H1299细胞中化合物1对磷酸
‑
AXL(pAXL)的抑制％的图。
[0024]图3是在G361黑色素瘤细胞中化合物1对磷酸
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MER(pMER)的抑制％的图。
[0025]图4是在体外从人类外周血单核细胞(PBMC)分化的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用：(i)化合物1，其具有以下结构：或其药学上可接受的盐；和(ii)结合至人类PD
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1的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含(ii
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1)可变重链(VH)结构域，其包含VH互补决定区(CDR)1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii
‑
2)可变轻链(VL)结构域，其包含VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；其中：(a)所述VH CDR1包含氨基酸序列SYWMN(SEQ ID NO:6)；(b)所述VH CDR2包含氨基酸序列VIHPSDSETWLDQKFKD(SEQ ID NO:7)；(c)所述VH CDR3包含氨基酸序列EHYGTSPFAY(SEQ IDNO:8)；(d)所述VL CDR1包含氨基酸序列RASESVDNYGMSFMNW(SEQ ID NO:9)；(e)所述VL CDR2包含氨基酸序列AASNQGS(SEQ ID NO:10)；并且(f)所述VL CDR3包含氨基酸序列QQSKEVPYT(SEQ IDNO:11)。2.如权利要求1所述的方法，其中化合物1和所述抗体是同时施用。3.如权利要求1所述的方法，其中化合物1和所述抗体是依序施用。4.如权利要求1所述的方法，其中化合物1是口服施用。5.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段是经由静脉内施用来施用。6.如权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段是每3周一次以375mg的剂量来施用。7.如权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段是每4周一次以500mg的剂量来施用。8.如权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段是每4周一次以750mg的剂量来施用。9.如权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中所述VH结构域包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列。10.如权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中所述VL结构域包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列。
11.如权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中所述VH结构域包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列并且所述VL结构域包含SEQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：