【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文公开了包含a2a/a2b抑制剂、pd-1/pd-l1抑制剂、抗cd73抗体的组合疗法，以及使用所述组合疗法来治疗病症(诸如癌症)的方法。
技术介绍
1、分化簇73(cd73)为糖基磷脂酰肌醇(gpi)连接的膜蛋白，其催化细胞外单磷酸腺苷(amp)转化为腺苷。其作为同二聚体发挥功能，并且可脱落并作为循环中的可溶性蛋白质具有活性。cd73除其酶功能外，其还为细胞粘附分子且在调控白细胞运输方面起作用。已知cd73水平因组织损伤或低氧条件而上调，并且多种实体瘤具有升高的cd73水平。肿瘤内的cd73上调有助于富含腺苷的肿瘤微环境，其具有多种促肿瘤和免疫抑制效应。
2、腺苷为细胞外信号传导分子，其可通过许多免疫细胞类型调节免疫反应。腺苷首次由drury和识别为冠状血管张力的生理调控剂(sachdeva,s.和gupta,m.saudi pharmaceutical journal,2013,21,245-253)，然而直至1970年，sattin和rall才显示腺苷经由占据细胞表面上的特定受体来调控细胞功能(sattin,a.和r...
【技术保护点】
1.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
2.如权利要求1所述的方法，其中所述A2A/A2B抑制剂为式(I)化合物：
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述A2A/A2B抑制剂选自：
4.如权利要求1所述的方法，其中所述A2A/A2B抑制剂为式(II)化合物：
5.如权利要求1或4所述的方法，其中所述A2A/A2B抑制剂选自：
6.如权利要求1所述的方法，其中所述A2A/A2B抑制剂为式(III)化合物：
7.如权利要求1或6所述的方法，其中所述A2A/A2B抑制剂选自：<...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
2.如权利要求1所述的方法，其中所述a2a/a2b抑制剂为式(i)化合物：
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述a2a/a2b抑制剂选自：
4.如权利要求1所述的方法，其中所述a2a/a2b抑制剂为式(ii)化合物：
5.如权利要求1或4所述的方法，其中所述a2a/a2b抑制剂选自：
6.如权利要求1所述的方法，其中所述a2a/a2b抑制剂为式(iii)化合物：
7.如权利要求1或6所述的方法，其中所述a2a/a2b抑制剂选自：
8.如权利要求1所述的方法，其中所述a2a/a2b抑制剂为式(iv)化合物：
9.如权利要求1或8所述的方法，其中所述a2a/a2b抑制剂选自：
10.如权利要求1所述的方法，其中所述a2a/a2b抑制剂为3-(8-氨基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述a2a/a2b抑制剂为3-(5-氨基-2-((5-(吡啶-2-基)-2h-四唑-2-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述pd-1/pd-l1抑制剂为(r)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基氨基)-2,2'-二甲基联苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-甲酸或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述pd-1/pd-l1抑制剂为派姆单抗。
14.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述pd-1/pd-l1抑制剂为阿特珠单抗。
15.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述pd-1/pd-l1抑制剂为结合至人pd-1的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含含有vh互补决定区(cdr)1、vh cdr2和vh cdr3的可变重链(vh)结构域，其中：
16.如权利要求15所述的方法，其中所述vh结构域包含seq id no:4中所示的氨基酸序列并且所述vl结构域包含seq id no:5中所示的氨基酸序列。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述抗体包含重链和轻链，并且其中所述重链包含seq id no:2中所示的氨基酸序列并且所述轻链包含seq id no:3中所示的氨基酸序列。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述结合至人pd-1的抗体或其抗原结合片段为人源化抗体。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述人cd73抑制剂包含：
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述人cd73抑制剂为结合至人cd73并且包含以下的抗体：
21.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述人cd73抑制剂包含抗体，所述抗体在seq id no:70的氨基酸40-53内的表位处结合至人cd73。
22.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述人cd73抑制剂包含抗体，所述抗体结合至人cd73并且与具有以下的抗体竞争结合至人cd73：包含seq id no:24的所述氨基酸序列的重链和包含seq id no:25的所述氨基酸序列的轻链。
23.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述人cd73抑制剂包含结合至人cd73并且包含以下的抗体：
24.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述人cd73抑制剂包含抗体，所述抗体在seq id no:70的氨基酸386-399和470-489内的表位处结合至人cd73。
25.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述人cd73抑制剂包含抗体，所述抗体结合至人cd73并且与具有以下的抗体竞争结合至人cd73：包含seq id no:30的所述氨基酸序列的重链和包含seq id no:31的所述氨基酸序列的轻链。
26.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述人cd73抑制剂包含抗体，所述抗体结合至人cd73并且与具有以下的抗体竞争结合至人cd73：包含seq id no:33的所述氨基酸序列的重链和包含seq id no:31的所述氨基酸序列的轻链。
27.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述人cd73抑制剂包含抗体，所述抗体选自由以下组成的组：11e1、medi9447、cpi-006和bms-986179。
28.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述人cd73抑制剂选自由cb-708和ab680组成的组。
29.如权利要求20所述的方法，其中所述vh结构域包含seq id no:22中所示的氨基酸序列并且所述vl结构域包含seq id no:23中所示的氨基酸序列。
30.如权利要求20所述的方法，其中所述抗体包含重链和轻链，并且其中所述重链包含seq id no:24中所示的所述氨基酸序列并且所述轻链包含seq id no:25中所示的所述氨基酸序列。
31.如权利要求23所述的方法，其中所述vh结构域包含seq id no:62中所示的氨基酸序列并且所述vl结构域包含seq id no:61中所示的氨基酸序列。
32.如权利要求23所述的方法，其中所述抗体包含重链和轻链，并且其中所述重链包含seq id no:30中所示的所述氨基酸序列并且所述轻链包含seq id no:31中所示的所述氨基酸序列。
33.如权利要求23所述的方法，其中所述vh结构域包含seq id no:63中所示的氨基酸序列并且所述vl结构域包含seq id no:61中所示的所述氨基酸序列。
34.如权利要求23所述的方法，其中所述抗体包含重链和轻链，并且其中所述重链包含seq id no:33中所示的所述氨基酸序列并且所述轻链包含seq id no:31中所示的所述氨基酸序列。
35.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肛门癌、子宫内膜癌、肾癌、口腔癌、头颈癌、肝癌、黑素瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、非黑素瘤皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、甲状腺癌、肾细胞癌和梅克尔细胞癌。
36.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述癌症选自黑素瘤、子宫内膜癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、头颈癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肝癌或肾细胞癌。
37.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述癌症为黑素瘤。
38.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌。
39.一种治疗受试者的癌症的方法，所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肛门癌、子宫内膜癌、肾癌、口腔癌、头颈癌、肝癌、黑素瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、非黑素瘤皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、甲状腺癌、肾细胞癌和梅克尔细胞癌，所述方法包括向所述受试者施用：
40.如权利要求39所述的方法，其中结合至人cd73的所述抗体包含含有vh cdr1、vhcdr2和vh cdr3的vh结构域，其中：
41.如权利要求40所述的方法，其中所述vh结构域包含seq id no:22中所示的氨基酸序列。
42.如权利要求40所述的方法，其中所述抗体包含重链并且其中所述重链包含seq idno:24中所示的所述氨基酸序列。
43.如权利要求40所述的方法，其中所述vl结构域包含seq id no:23中所示的氨基酸序列。
44.如权利要求40所述的方法，其中所述抗体包含轻链并且其中所述轻链包含seq idno:25中所示的所述氨基酸序列。
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【专利技术属性】
技术研发人员：王慧，J·C·阿尔马格罗，R·A·邦帕内，P·N·卡尔森，黄太生，李勇，H·G·纳斯特里，祁超，S·M·斯图尔特，王晓钊，吴亮星，姚文庆，周劲，朱文育，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：
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