疼痛治疗用药物制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，其用于治疗神经性疼痛、伤害感受性疼痛或内脏痛、以及间质性膀胱炎和/或膀胱疼痛综合征，且含有P2X3和/或P2X

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】疼痛治疗用药物


[0001]本专利技术涉及一种与P2X受体、尤其是P2X3和/或P2X
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受体相关的疾病的治疗。尤其是关于一种用于治疗神经性疼痛、伤害感受性疼痛或内脏痛、以及间质性膀胱炎和/或膀胱疼痛综合征且含有P2X3和/或P2X
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受体拮抗剂的药物组合物。

技术介绍

[0002]三磷酸腺苷(ATP)作为细胞内的能量源及磷酸化底物为人所知。另一方面，亦已知作为细胞外的讯息传递物质发挥作用。进而还已知，ATP会因细胞的损伤、炎症、伤害性刺激、血中氧浓度的降低等各种刺激而被释出至细胞外；及与其他神经传导物质一起自初级感觉神经末梢被释出至细胞外。被释出至细胞外的ATP由ATP受体介导进行各种细胞外讯息传递(非专利文献1、非专利文献2)。
[0003]ATP受体大致分为离子通道型的P2X家族与G蛋白偶联型的P2Y家族。P2X受体家族报告有7种亚型，会形成同型三聚物或与其他P2X亚型的异型三聚物，非选择性地作为阳离子信道发挥功能(非专利文献3)。
[0004]已知ATP会引起疼痛，据显示，若对人类及动物局部施用，则会引起疼痛(非专利文献4)；进而显示根据使用敲除或敲低P2X3的技术的研究，P2X3受体与慢性疼痛的传递相关。P2X3受体于末梢感觉神经特异性地表达，形成同型复合体或与P2X2的异型复合体(P2X
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)。(非专利文献5)
[0005]其后，作为对于P2X3及P2X
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受体具有特异性的拮抗剂，报告有称为A<br/>‑
317491的化合物。A
‑
317491为下式：[化学式1]所表示的三取代
‑
N
‑
[(1S)
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑1‑
萘基]苯甲酰胺衍生物(专利文献1)，且据报告，上述A
‑
317491对于P2X3及P2X
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受体显示出拮抗活性，于大鼠的神经性疼痛模型、及炎症性疼痛模型中显示出镇痛作用(非专利文献6及7)。根据以上情况表明，由P2X3或P2X
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受体介导而传递痛觉；并且具有P2X3或P2X
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受体拮抗作用的化合物可用于镇痛药。
[0006]另一方面，据非专利文献8报告，P2X3受体于投射于膝关节的神经中表达，且据报告，作为P2X3及P2X
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拮抗剂的AF
‑
219(MK
‑
7264、吉法匹生(Gefapixant))于大鼠的变形性
膝关节症模型中显示出镇痛作用。另外，在ClinicalTrials.gov上登记有多个AF
‑
219(MK
‑
7264、吉法匹生)的临床试验协议及其结果，例如于识别号NCT01554579中，公布了将171名变形性膝关节症患者随机地分配为安慰剂或300mg的AF
‑
219的1天2次经口施用组，对长达4周的每周的治疗效果进行确认所得的结果。相对于施用前NPRS为6.8，吉法匹生施用组在施用4周后减至4.9(安慰剂组为自6.7减至5.3)。进而于识别号NCT01569438中，公布了将74名间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征的患者随机地分配为安慰剂或AF
‑
219(自50mg渐增至300mg)的1天2次经口施用组，对4周后的治疗效果进行确认后所得的结果，且报告有镇痛效果。相对于施用前NPRS为6.2，吉法匹生施用组在施用后减至3.3(安慰剂组为自6.4减至4.5)。
[0007]进而，P2X3受体于投射于胰腺的神经中表达，由于作为P2X3受体抑制剂的A
‑
317491抑制胰腺炎伴疼痛，故提示出P2X3受体与胰腺炎伴疼痛相关(非专利文献9)。
[0008]此外，P2X3受体于子宫内膜的神经中表达(非专利文献10)，由于作为P2X3受体抑制剂的A
‑
317491抑制疼痛等，故提示出P2X3受体与子宫内膜症伴疼痛相关(非专利文献11)。该报告提示出如下可能性，即，具有P2X3受体拮抗作用的化合物可用于治疗子宫内膜症伴疼痛。
[0009]于专利文献2～5中公开有多种显示出P2X3和/或P2X
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受体拮抗剂活性的化合物，例如记载有对于治疗神经性疼痛等疼痛有效。另外，于专利文献3～5中记载有通过基于Seltzer模型的药效评价而确认到镇痛作用的化合物，但并未记载对于神经性疼痛(例如，糖尿病性神经性疼痛)、伤害感受性疼痛(例如，炎症性疼痛、变形性膝关节痛、癌性疼痛)及内脏痛(例如，膀胱炎疼痛、癌性疼痛、子宫内膜症伴疼痛)的镇痛作用。进而，据专利文献3中记载，于基于大鼠膀胱炎模型的药效评价中，排尿功能(排尿间隔及排尿量)得到改善，但并未记载对于膀胱炎伴疼痛的镇痛作用。另外，于专利文献6中，并未记载对于神经性疼痛、伤害感受性疼痛或内脏痛、以及间质性膀胱炎和/或膀胱疼痛综合征的效果。
技术介绍
文献专利文献
[0010]专利文献1：国际公开第02/094767号专利文献2：国际公开第2010/092966号专利文献3：国际公开第2012/020749号专利文献4：国际公开第2013/089212号专利文献5：国际公开第2014/200078号专利文献6：国际公开第2020/071530号非专利文献
[0011]非专利文献1：J.Physiology 2003年,554卷、2号、p.301
‑
308非专利文献2：J.Physiology 2003年,553卷、3号、p.683
‑
694非专利文献3：Pflungers Arch Eur J physiol 2006年、p.452,513
‑
537非专利文献4：Neuroscientist 2005年、第11卷、p.345
‑
356非专利文献5：Mol Neurobiol 2007；36：165
‑
83非专利文献6：Expert Opin.Ther.Patens 2006年16卷、8号、p.1113
‑
1127
非专利文献7：PNAS 2002年、99卷、26号、p.17179
‑
17184非专利文献8：Purinergic Signal.2012年8卷、p.3
‑
26非专利文献9：Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2015年、308卷、p710
‑
719非专利文献10：PLoS ONE 2017年、12卷、9号非专利文献11：International Journal of Nanomedicine 2017年、12卷、8171
‑
8183

技术实现思路

专利技术要解决的问题
[0012]本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其用于治疗、缓和和/或预防神经性疼痛、伤害感受性疼痛或内脏痛，所述药物组合物含有式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：[化学式1]2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中神经性疼痛为末梢神经性疼痛。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中神经性疼痛为糖尿病性神经性疼痛、术后神经性疼痛或癌性疼痛。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的药物组合物，其中神经性疼痛为糖尿病性神经性疼痛。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中伤害感受性疼痛为炎症性疼痛、变形性膝关节痛或癌性疼痛。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中内脏痛为膀胱炎疼痛、癌性疼痛或子宫内膜症伴疼痛。7.根据权利要求1或6所述的药物组合物，其中内脏痛为膀胱炎疼痛。8.一种药物组合物，其用于治疗、缓和和/或预防间质性膀胱炎和/或膀胱疼痛综合征，所述药物组合物含有式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：[化学式2]9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的药物组合物，其中上述药物组合物的有效成分的每日施用量为10mg～450mg。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的药物组合物，其中1天施用1次。11.一种治疗、缓和和/或预防神经性疼痛、伤害感受性疼痛或内脏痛的方法，该方法包括向有需要治疗、缓和和/或预防神经性疼痛、伤害感受性疼痛或内脏痛的个体施用有效量的式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐的步骤：[化学式3]
12.根据权利要求11所述的治疗、缓和和/或预防方法，其中神经性疼痛为末梢神经性疼痛。13.根据权利要求11或12所述的治疗、缓和和/或预防方法，其中神经性疼痛为糖尿病性神经性疼痛、术后神经性疼痛或癌性疼痛。14.根据权利要求11
‑
13中任一项所述的治疗、缓和和/或预防方法，其中神经性疼痛为糖尿病性神经性疼痛。15.根据权利要求11所述的治疗、缓和和/或预防方法，其中伤害感受性疼痛为炎症性疼痛、...

【专利技术属性】
技术研发人员：龟山贵之，甲斐浩幸，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：