【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供稠合吡嗪衍生物，所述稠合吡嗪衍生物调节腺苷受体(诸如亚型a2a和a2b)的活性，并且可用于治疗与腺苷受体的活性有关的疾病，包括(例如)癌症、炎症性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病。
技术介绍
1、腺苷是细胞外信号传导分子，其可通过许多免疫细胞类型调节免疫应答。腺苷首先被drury和szent-认为是冠状血管紧张性的生理调节物(sachdeva,s.和gupta,m.saudi pharmaceutical journal,2013,21,245-253)，然而直至1970年，sattin和rall才证明腺苷经由占据细胞表面上的特异性受体来调控细胞功能(sattin,a.和rall,t.w.，1970.mol.pharmacol.6,13-23；hasko′,g.等人,2007,pharmacol.ther.113,264-275)。
2、腺苷在各种其他生理功能中起至关重要的作用。当连接至三个磷酸酯基时，其参与核酸的合成；其形成atp，即细胞能量系统的组成组分。腺苷可通过细胞外atp的酶促分解产生，或也可通过穿过损坏的质膜从受损的神经元和神经胶质细胞释放(tautenhahn,m.等人neuropharmacology,2012,62,1756-1766)。腺苷通过对定位于细胞膜上的特异性受体起作用而在外周和中枢神经系统二者中产生各种药理学效应(matsumoto,t.等人pharmacol.res.,2012,65,81-90)。已描述细胞外腺苷产生的替代性路径。这些路径包括通过cd38、cd203a和
3、人中存在四种已知的腺苷受体亚型，包括a1、a2a、a2b和a3受体。a1和a2a是高亲和力受体，而a2b和a3是低亲和力受体。腺苷及其激动剂可经由这些受体中的一者或多者起作用，并且可调节腺苷酸环化酶的活性，腺苷酸环化酶是负责增加环状amp(camp)的酶。不同受体对这种酶具有不同的刺激性和抑制性效应。增加的细胞内camp浓度可抑制免疫和炎性细胞的活性(livingston,m.等人,inflamm.res.,2004,53,171-178)。
4、a2a腺苷受体可在外周和cns中发出信号，探索激动剂作为消炎药且探索拮抗剂用于神经退行性疾病(carlsson,j.等人,j.med.chem.,2010,53,3748-3755)。在大多数细胞类型中，a2a亚型抑制细胞内钙水平，而a2b使其加强。a2a受体通常似乎抑制来自免疫细胞的炎症性应答(borrmann,t.等人,j.med.chem.,2009,52(13),3994-4006)。
5、a2b受体高度表达于胃肠道、膀胱、肺中和肥胖细胞上(antonioli,l.等人,naturereviews cancer,2013,13,842-857)。尽管a2b受体在结构上与a2a受体密切相关且能够使腺苷酸环化酶活化，但其在功能上是不同的。已假定，这种亚型可利用除腺苷酸环化酶以外的信号转导系统(livingston,m.等人,inflamm.res.,2004,53,171-178)。在所有腺苷受体中，a2b腺苷受体是低亲和力受体，其被认为在生理条件下保持沉默且因细胞外腺苷水平增加而活化(ryzhov,s.等人,neoplasia,2008,10,987-995)。a2b腺苷受体的活化可分别通过gs和gq蛋白的活化来刺激腺苷酸环化酶和磷脂酶c。也已描述与有丝分裂原活化的蛋白激酶的偶联(borrmann,t.等人,j.med.chem.,2009,52(13),3994-4006)。
6、在免疫系统中，腺苷信号传导的参与可以是保护组织免疫过度免疫反应的关键调控机制。腺苷可通过许多免疫细胞类型负向调节免疫应答，所述免疫细胞类型包括t细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、树突细胞、肥胖细胞和骨髓源性抑制细胞(allard,b.等人current opinion in pharmacology,2016,29,7-16)。
7、在肿瘤中，这种路径受肿瘤微环境劫持且破坏免疫系统的抗肿瘤能力，从而促进癌症进展。在肿瘤微环境中，腺苷主要通过cd39和cd73从细胞外atp产生。多种细胞类型可通过表达cd39和cd73而产生腺苷。肿瘤细胞、t效应细胞、t调控性细胞、肿瘤相关巨噬细胞、骨髓源性抑制细胞(mdsc)、内皮细胞、癌症相关成纤维细胞(caf)和间充质基质/干细胞(msc)情况如此。肿瘤微环境中的低氧、炎症及其他免疫抑制性信号传导可诱导cd39、cd73的表达和随后的腺苷产生。因此，实体肿瘤中的腺苷水平与正常生理条件相比异常地高。
8、a2a主要表达在淋巴样源细胞上，包括t效应细胞、t调控性细胞和自然杀伤细胞。阻断a2a受体可阻止暂时使t细胞失活的下游免疫抑制信号。a2b受体主要表达在单核细胞源性细胞上，包括树突细胞、肿瘤相关巨噬细胞、骨髓源性抑制细胞(mdsc)和间充质基质/干细胞(msc)。在临床前模型中阻断a2b受体可抑制肿瘤生长、阻断转移且增加肿瘤抗原的呈递。
9、就adora2a/adora2b(a2a/a2b)阻断的安全性概况而言，a2a和a2b受体敲除小鼠均可存活，显示无生长异常且是可育的(allard,b.等人current opinion in pharmacology,2016,29,7-16)。a2ako小鼠仅在受lps激发时展示增加的促炎性细胞因子水平，并且在基线时无炎症证据(antonioli,l.等人,nature reviews cancer,2013,13,842-857)。a2b ko小鼠展现正常的血小板、红细胞和白细胞计数，但在未经处理的a2b ko小鼠中基线炎症增加(tnf-α、il-6)(antonioli,l.等人,nature reviews cancer,2013,13,842-857)。在lps处理后检测到tnf-α和il-6的过度产生。a2b ko小鼠也展现增加的介导炎症以及白细胞粘附/滚动的血管粘附分子；增强的肥胖细胞活化；增加的对ige介导的过敏反应的敏感性和在低氧下增加的血管渗漏和嗜中性粒细胞流入量(antonioli,l.等人,nature reviewscancer,2013,13,842-857)。
10、总之，本领域中需要开发新的腺苷受体选择性配体(诸如对于亚型a2a和a2b)，以供治疗诸如癌症、炎症性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病的疾病。本申请是针对这一需要及其他方面。
技术实现思路
1、本专利技术尤其涉及式(i)化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐，其中组成成员定义于本文中。
4、本专利技术进一步提供药物组合物，所述药物组合物包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
5、本专利技术本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与任一烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基取代基或-C1-6烷基-、亚烷基、亚烯基和亚炔基连接基团的碳原子连接的1、2、3、4、5、6、7或8个氢原子各自任选地被氘原子置换。
3.如权利要求1或2所述的化合物，所述化合物是式(IIa)化合物：
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是CN或H。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，其中R2的所述苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立选择的R2A取代基取代；
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C3-6环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基，其中R2的所述C3-6环烷基、5-6元杂芳基和4
8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自环丙基、噁唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、二氢吡啶-(2H)-基和吡啶酮基，其各自任选地被1或2个独立选择的R2A取代基取代；
9.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自1-(三氟甲基)环丙-1-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、1-丙基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基、嘧啶-4-基、3,6-二氢吡啶-4-基-1(2H)-甲酰胺、吡啶-4-基、4-(1-羟乙基)-2-甲基噁唑-5-基、2,2-二氟-1-羟乙基)-2-甲基噁唑-5-基、1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基和1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、S(O)Rb4和S(O)2Rb4，其中R4的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R4A取代基取代；
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与任一烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基取代基或-c1-6烷基-、亚烷基、亚烯基和亚炔基连接基团的碳原子连接的1、2、3、4、5、6、7或8个氢原子各自任选地被氘原子置换。
3.如权利要求1或2所述的化合物，所述化合物是式(iia)化合物：
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是cn或h。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是h。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2选自苯基、c3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，其中r2的所述苯基、c3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立选择的r2a取代基取代；
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2选自c3-6环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基，其中r2的所述c3-6环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基各自任选地被1或2个独立选择的r2a取代基取代；
8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2选自环丙基、噁唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、二氢吡啶-(2h)-基和吡啶酮基，其各自任选地被1或2个独立选择的r2a取代基取代；
9.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2选自1-(...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·黄，王晓钊，P·N·卡尔森，P·甘，Y·李，C·齐，吴亮星，姚文庆，Z·于，W·朱，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：
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