【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种医药、化学，具体涉及一类标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物、其前体化合物及其在显像剂中的其应用。
技术介绍
1、脂肪酸是最简单的一种脂，它是许多更复杂的脂的组成成分。脂肪酸在有充足氧供给的情况下，可氧化分解为co2和h2o，释放大量能量，因此脂肪酸是机体主要能量来源之一。尤其是心肌收缩的主要能量来源。
2、脂肪酸在心肌中的作用肌收缩的过程需要较高的能量，因此必须有持续的、高效的atp来维持收缩功能、基础代谢及离子交换平衡。在人的正常心肌中，脂肪酸的氧化可提供心肌所需能量的60％-80％，另外心肌还可以通过氧化葡萄糖、丙酮酸、氨基酸和乳酸等能源物质来获得生理活动所需要的能量。当生物体处在血糖浓度较低或者空腹时，心脏对脂肪酸的摄取能力很强，此时心肌的耗氧量几乎都提供用于脂肪酸的氧化。
3、当心肌供氧充分时，脂肪酸可以通过β-氧化高效地为心肌提供能量；当心肌缺血或供氧低下时，此时脂肪酸的β-氧化受到了抑制，变成糖代谢为心肌代谢提供能量，心肌对脂肪酸的利用率下降。
4、心肌脂肪酸显像剂的代谢路径基本类似于游离脂肪酸。脂肪酸的氧化分为3步，第一步是脂肪酸在细胞液中进行的活化，脂肪酸被脂酰coa合成酶催化生产脂酰coa，第二步是脂酰coa转运进入线粒体，第三步是脂酰coa发生β-氧化。长链脂肪酸经过一次β-氧化，从β碳原子的位置开始掉2个碳的乙酰coa，生成少两个碳的脂酰coa，在此过程中释放出大量的能量。
5、脂酰coa在心肌内发生β-氧化分为4步，分别为α和β位脱去一个h、加
6、目前，临床上应用的心肌代谢显像剂主要包括：用于pet显像的[11c]-棕榈酸盐和[18f]-fdg，和用于spect显像的[123i]-ippa和[123i]bmipp。其中11c的半衰期仅为110min，对标记和显像的速度有较高的要求，18f-fdg价格较为昂贵，而放射性碘标记的药物在体内易脱碘，而且需从专门的公司购买放射性碘标记的药物，这些不同的药物都有自身无法克服的缺点。99mtc具有优良的核素性质，它的半衰期为6h，便于药物的标记、运输和使用，且价格低廉、获取方便，另一个极其重要的优点是99mtc具有不同的化合价(+1～+7)，可以形成多种不同配位结构，配位数多为5，6，7。其中有已实现药盒化的标记方法，方便临床应用。但是，目前仍没有99mtc标记的心肌代谢显像剂成功用于临床。
7、接着在2008年，byung chul lee等在化合物[99mtc]cptt-pa的结构基础上引入羰基，设计并合成了化合物99mtc-cptt-16-oxo-had，目的是增加亲水性，降低肝摄取。该化合物在心肌内以β-氧化的方式代谢，最终代谢生成化合物99mtc-cptt-4-oxo-butyric acid，比化合物[99mtc]cptt-pa的心肌摄取值更高，但是肝本底、肺本底和肾本底较高，没有得到理想的靶与非靶比。
8、2012年，曾华辉等在化合物99mtc-cptt-16-oxo-had的长链的结构基础上引入酰胺键，合成了化合物99mtc-cptt-6-oxo-haua，该化合物的在肝中的有所降低，但是心肌摄取值比较低，心肌摄取在1min时仅为4.37％id/g。
9、为了解决上述技术问题，本申请人/专利技术人还研究了含异氰基(标记的)的脂肪类化合物，虽然综合效果明显提升，然而，仍然存在肝本底、肺本底较高，而心肌的显像效果欠佳的不足，综合而言影响进一步成药。因此，为了更好的实现真正的临床应用，近三年时间，本专利技术人课题组一直在进行着不同方向和结构的研究，通过努力，发现本申请中的结构，其综合效果优。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的是提供一种标记的脂肪酸类衍生物、其前体化合物及其在显像剂中的应用，解决了现有技术中存在的不足。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现：
2、本专利技术的一个专利技术点为提供一种标记的脂肪酸类衍生物，其通式如式ⅰ所示：
3、
4、其中，m为99mtc或re；r、r1、r2、r3、r4和r5独立地为h、脂肪族链或脂环族，这六个基团为完全相同、完全不相同或部分相同的基团；a1～a12(即a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11、a12)独立地为h、脂肪族链或脂环族；j、x、y独立地为无、-o-(氧原子)、-s-(硫原子)、砜基)、(亚砜)、(磺酸基)、(脲桥)、且j、x、y不能同时为无，r6～r14独立地为h或脂肪族链，且r13～r14不能同时为h；z为1-6的整数，a为0-5中的整数，b为0-5中的整数，c为0-3，优选b和c不同时为0。d为0-27中的整数、e为0-27中的整数、f为0-28中的整数、g为0-7中的整数，且在一个具体化合物中，d、e、f和g中，至少有两个不为0，即优选地，在m右侧的结构中，醚氧基o、j、x、y以及coor中，相邻两个之间均为非直接连接，而是通过至少一个c原子连接，如：若j、x为无，在o和y之间以及y和coor之间均不直接连接。
5、进一步地，j、x、y中，至少有一个为醚氧基或含有s原子的基团或含有s原子的基团包括-s-、中的至少一种。
6、进一步地，j、x、y独立地为无、-o-、-s-、
7、优选地，j为无、x为无、y为-o-、-s-、更优选地，j、x、y中，至少有一个为含有s原子的基团或含有s原子的基团包括-s-或
8、更优选地，在通式ⅰ中，j、x、y更优选为以下任意一种组合：j、x均为无，y为-s-或或者，j为无，x为-so2-或y为-s-或或者，j、x同时为y为-s-或或者，j为无，x为y为-s-或
9、进一步地，r、r1、r2、r3、r4和r5均为h或脂肪族链。优选地，所述脂肪族链包括脂肪烃。更优选地，所述脂肪族链为1-28个碳原子的脂肪烃。
10、进一步地，所述a为1-3的整数(如1、2或3，更优选为1)；b为1-3的整数(如1、2或3，更优选为1)；c为1-3的整数(如1、2或3，更优选为1)。
11、r、r1～r14以及a1～a12(即r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11、a12)独立地为-h或1-5个碳原子的脂肪烃，即独立地为-h、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)ch3、-ch2ch2ch2ch3、-ch(ch3)ch2ch3、-ch2ch(ch3)ch3、-c(ch3)3、-ch2ch2ch2ch2ch3、-ch(ch3)ch2ch2ch3、-ch2ch(ch3)ch2ch3、-ch2ch(ch3)ch2ch3、-ch2ch2ch(ch本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种标记的脂肪酸类衍生物，其特征在于：其通式如式Ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的标记的脂肪酸类衍生物，其特征在于：J、X、Y中，至少有一个为醚氧基或含有S原子或的基团，含有S原子的基团包括-S-、中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的标记的脂肪酸类衍生物，其特征在于：J、X、Y独立地为无、-O-、-S-、
4.根据权利要求1所述的标记的脂肪酸类衍生物，其特征在于：在通式Ⅰ中，J、X、Y为以下任意一种组合：
5.根据权利要求1所述的标记的脂肪酸类衍生物，其特征在于：R、R1、R2、R3、R4和R5均为H或脂肪族链；
6.根据权利要求1所述的标记的脂肪酸类衍生物，其特征在于：所述a为1-3的整数；b为1-3的整数；c为1-3的整数；
7.根据权利要求1所述的标记的脂肪酸类衍生物，其特征在于：通式Ⅰ右侧部分的脂肪酸类化合物的标记前体的结构通式为异氰基单体，即为其中，J、X、Y、R4、R5、R、A3～A12、b、c、d、e、f和g均与权利要求1-6中所限定的一致；然后该异氰基单体能够通过一步标记法直接合成通式
8.根据权利要求1所述的标记的脂肪酸类衍生物，其特征在于：通式Ⅰ右侧部分的脂肪酸类化合物的标记前体的结构通式为异氰基金属盐，即为
9.根据权利要求1所述的标记的脂肪酸类衍生物，其特征在于：M为99mTc或Re，z为1-6的整数，a和b均为1，c为1，R、R1、R2、R3、R4和R5独立地为-H、-CH3或-CH2CH3，A1～A12均为H，则通式Ⅰ包括以下化合物：
10.一种用于制备标记的脂肪酸类衍生物的前体化合物，其特征在于：所述前体化合物为异氰基单体，该异氰基单体的结构其中，J、X、Y、R4、R5、R、A3～A12、b、c、d、e、f和g均与权利要求1-6中所限定的一致。
11.一种用于制备标记的脂肪酸类衍生物的前体化合物，其特征在于：所述前体化合物为异氰基金属盐，该异氰基金属盐的结构为其中，Q为金属阳离子，该金属阳离子优选为铜离子、亚铜离子、钙离子、钾离子、钠离子、镁离子、铝离子，更优选为铜离子或亚铜离子；E为阴离子，该阴离子优选为四氟硼酸根离子(BF4-)、六氟磷酸根离子(PF6-)、三氟乙酸根离子(CF3COO-)、高氯酸根离子(ClO4-)、氟离子、氯离子、溴离子、碘离子，更优选为四氟硼酸根离子(BF4-)；J、X、Y、R4、R5、R、A3～A12、z、b、c、d、e、f和g均与权利要求1-6中所限定的一致。
12.一种心肌显像剂，其特征在于，所述心肌显像剂包括上述任意一个权利要求所述的通式Ⅰ。
...【技术特征摘要】
1.一种标记的脂肪酸类衍生物，其特征在于：其通式如式ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的标记的脂肪酸类衍生物，其特征在于：j、x、y中，至少有一个为醚氧基或含有s原子或的基团，含有s原子的基团包括-s-、中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的标记的脂肪酸类衍生物，其特征在于：j、x、y独立地为无、-o-、-s-、
4.根据权利要求1所述的标记的脂肪酸类衍生物，其特征在于：在通式ⅰ中，j、x、y为以下任意一种组合：
5.根据权利要求1所述的标记的脂肪酸类衍生物，其特征在于：r、r1、r2、r3、r4和r5均为h或脂肪族链；
6.根据权利要求1所述的标记的脂肪酸类衍生物，其特征在于：所述a为1-3的整数；b为1-3的整数；c为1-3的整数；
7.根据权利要求1所述的标记的脂肪酸类衍生物，其特征在于：通式ⅰ右侧部分的脂肪酸类化合物的标记前体的结构通式为异氰基单体，即为其中，j、x、y、r4、r5、r、a3～a12、b、c、d、e、f和g均与权利要求1-6中所限定的一致；然后该异氰基单体能够通过一步标记法直接合成通式ⅰ。
8.根据权利要求1所述的标记的脂肪酸类衍生物，其特征在于：通式ⅰ右侧部分的脂肪酸类化合物的标记前体的结构通式为异氰基金属盐，即为
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