化合物、组合物和方法技术

本公开总体上涉及含NLR家族Pyrin结构域3(NLRP3)的小分子调节剂，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药；其制备方法和中间体；以及其使用方法。使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物、组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求2020年11月20日提交的美国临时申请号63/116,727、2020年12月18日提交的美国临时申请号63/127,928、2021年4月30日提交的美国临时申请号63/182,741和2021年10月15日提交的美国临时申请号63/256,393的权益，所述临时申请中的每一者均以全文引用的方式并入。


[0003]本公开总体上涉及含NLR家族Pyrin结构域3(NLRP3)的小分子调节剂，和其作为治疗剂的用途。

技术介绍

[0004]在炎症性疾病的动物模型中，已显示抑制NLRP3激活会产生有效治疗效应。NLRP3调节剂、尤其是抑制剂在众多种需要更佳治疗选择或尚无适当疗法的自身炎症性和慢性炎症性疾病中具有广泛治疗潜力。靶向NLRP3依赖性细胞因子的疗法已获批准用于治疗性用途；然而，所述疗法相对于直接NLRP3拮抗剂具有明显缺点。业内仍亟需发现和临床开发拮抗NLRP3的分子。r/>
技术实现思路
<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中：X为O或S；Y为O或S；A1、A2、A3和A4各自独立地为N、CH或CR1；条件是A1、A2、A3和A4中的至少一者为CR1；各R1独立地为卤基、氰基、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
N(R
11
)2、
‑
OR
11
、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
S(O)0‑2R
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2‑
R
11
、
‑
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)N(R
11
)2、
‑
C(O)N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)R
11
、
‑
OC(O)N(R
11
)2或
‑
NR
11
C(O)OR
11
；其中各C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至8个Z1取代；或任两个毗邻R1与其所连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基独立地任选经1至8个Z1取代；R2为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
NO2、
‑
SF5、
‑
OR
11
、
‑
N(R
11
)2、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
S(O)0‑2‑
R
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2‑
R
11
、
‑
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)OR
11
、
‑
NR
11
C(O)R
11
、
‑
OC(O)R
11
、
‑
OC(O)N(R
11
)2、
‑
C(O)N(R
11
)2、卤基或氰基；其中所述C1‑6烷基、所述C2‑6烯基、所述C2‑6炔基、所述C1‑6卤代烷基、所述C3‑
10
环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个Z1取代；R3为氢、卤基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1‑6烷基、所述C2‑6烯基、所述C2‑6炔基、所述C3‑
10
环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个Z1取代；或R2和R3一起形成C3‑
10
环烷基或杂环基环；其中所述C3‑
10
环烷基或所述杂环基任选经1至8个Z1取代；R4为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1‑6烷基、所述C2‑6烯基、所述C2‑6炔基、所述C3‑
10
环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个Z1取代；或R5为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1‑6烷基、所述C2‑6烯基、所述C2‑6炔基、所述C3‑
10
环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个Z1取代；或R4和R5一起形成杂环基或杂芳基环，其任选经1至8个Z1取代；R6为氢、卤基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基或杂环基；其中所述C1‑6烷基、所述C2‑6烯基、所述C2‑6炔基、所述C1‑6卤代烷基、所述C2‑6杂烷基、所述C3‑
10
环烷基或所述杂环基可进一步任选经1至5个Z
1b
取代；R7为氢、卤基、氰基、羟基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环
烷基或杂环基；其中所述C1‑6烷基、所述C2‑6烯基、所述C2‑6炔基、所述C1‑6卤代烷基、所述C2‑6杂烷基、所述C3‑
10
环烷基或所述杂环基可进一步任选经1至5个Z
1b
取代；或R6和R7接合形成C3‑
10
环烷基或杂环基环；其中所述C3‑
10
环烷基或杂环基环可进一步任选经1至5个Z
1b
取代；R9和R
10
各自独立地为氢、卤基、氰基、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基，其中各C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基独立地任选经1至5个Z1取代；或R9和R
10
一起形成C3‑
10
环烷基或杂环基环；其中所述C3‑
10
环烷基或所述杂环基任选经1至8个Z1取代；各Z1独立地为卤基、氰基、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
N(R
11
)2、
‑
OR
11
、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
S(O)0‑2R
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2‑
R
11
、
‑
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)N(R
11
)2、
‑
C(O)N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)R
11
、
‑
OC(O)N(R
11
)2或
‑
NR
11
C(O)OR
11
；其中各C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至5个Z
1a
取代；各R
11
独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中R
11
的各C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至5个Z
1a
取代；各Z
1a
独立地为羟基、卤基、氰基、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
N(R
13
)2、
‑
OR
13
、
‑
C(O)R
13
、
‑
C(O)OR
13
、
‑
S(O)0‑2R
13
、
‑
NR
13
S(O)0‑2‑
R
13
、
‑
S(O)0‑2N(R
13
)2、
‑
NR
13
S(O)0‑2N(R
13
)2、
‑
NR
13
C(O)N(R
13
)2、
‑
C(O)N(R
13
)2、
‑
NR
13
C(O)R
13
、
‑
OC(O)N(R
13
)2或
‑
NR
13
C(O)OR
13
；其中各C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至5个Z
1b
取代；各R
13
独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中R
13
的各C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至5个Z
1b
取代；各Z
1b
独立地为卤基、氰基、羟基、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
L
‑
C1‑6烷基、
‑
L
‑
C2‑6烯基、
‑
L
‑
C2‑6炔基、
‑
L
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
L
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
L
‑
杂环基、
‑
L
‑
芳基或
‑
L
‑
杂芳基；并且各L独立地为
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
N(C1‑6烷基)
‑
、
‑
N(C2‑6烯基)
‑
、
‑
N(C2‑6炔基)
‑
、
‑
N(C1‑6卤代烷基)
‑
、
‑
N(C3‑
10
环烷基)
‑
、
‑
N(杂环基)
‑
、
‑
N(芳基)
‑
、
‑
N(杂芳基)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
C(O)N(C1‑6烷基)
‑
、
‑
C(O)N(C2‑6烯基)
‑
、
‑
C(O)N(C2‑6炔基)
‑
、
‑
C(O)N(C1‑6卤代烷基)
‑
、
‑
C(O)N(C3‑
10
环烷基)
‑
、
‑
C(O)N(杂环基)
‑
、
‑
C(O)N(芳基)
‑
、
‑
C(O)N(杂芳基)
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
NHC(O)O
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
、
‑
NHS(O)
‑
或
‑
S(O)2NH
‑
；其中Z
1b
和L的各C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步独立地任选经1至5个羟基、卤基、氰基、羟基、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。2.如权利要求1所述的化合物，其中X为O。3.如权利要求1所述的化合物，其中Y为O4.如权利要求1所述的化合物，其中X和Y为O。
5.如权利要求1所述的化合物，其中X为O并且Y为S。6.如权利要求1所述的化合物，其中X为S并且Y为O。7.如权利要求1所述的化合物，其中X和Y为S。8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IA表示：9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3和A4中的至少一者为N。10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IB表示：11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中R4为氢或C1‑6烷基。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中R4为氢或甲基。13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5为C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C3‑
10
环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基独立地任选经1至5个Z1取代。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，其中R5为(1
‑
(2,2
‑
二氟乙基)环丁基)甲基、(1
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑2‑
基)甲基、(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基、(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)甲基、(1R,2R,4S)
‑7‑
氧杂双环[2.2.1]庚
‑2‑
基、(1S,2R,4R)
‑7‑
氧杂双环[2.2.1]庚
‑2‑
基、(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)甲基、[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑2‑
基、[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑6‑
基、[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑2‑
基、7
‑
氯
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑2‑
基、7
‑
(三氟甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑2‑
基、6
‑
氯
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑2‑
基、6
‑
氟
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑2‑
基、6
‑
甲氧基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑2‑
基、1
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)环丙基、1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基、1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
哌啶基、1
‑
(6
‑
氯哒嗪
‑3‑
基)哌啶
‑4‑
基、1
‑
(羟基甲基)环丙基、1
‑
(甲氧基羰基)哌啶
‑3‑
基、1,1
‑
二氧离子基硫杂环丁
‑3‑
基、1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基、1,3
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基、1,6
‑
萘啶
‑2‑
基、1,7
‑
萘啶
‑6‑
基、1,8
‑
萘啶
‑2‑
基、1
‑
双环[2.2.2]辛基、1
‑
环丁基哌啶
‑3‑
基、1
‑
环丙基哌啶
‑3‑
基、1
‑
乙基
‑6‑
氧代
‑3‑
哌啶基、1
‑
乙基哌啶
‑3‑
基、1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基、1H
‑
苯并[d]咪唑
‑2‑
基、1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
基、1H
‑
吲唑
‑3‑
基、1H
‑
吲唑
‑5‑
基、1H
‑
吲唑
‑6‑
基、1H
‑
吲哚
‑6‑
基、1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基、1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑5‑
基、1
‑
甲基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑5‑
基、1
‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基、1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基、1
‑
甲基
‑2‑
氧杂双环[2.1.1]己
‑4‑
基、1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
哌啶基、1
‑
甲基
‑5‑
氧代
‑
吡咯烷
‑3‑
基、1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑3‑
哌啶基、1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑3‑
吡啶基、1
‑
苯基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基、1
‑
苯基环丙基、2
‑
(1H
‑
咪唑
‑1‑
基)乙基、2
‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
羟基乙基、2
‑
(二氟甲氧基)苯基、2
‑
(甲基磺酰胺基)乙基、2
‑
(甲基磺酰基)乙基、2,2
‑
二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯
‑5‑
基、2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑2‑
基、2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑5‑
基、2,6
‑
二甲基嘧啶
‑4‑
基、2
‑
氯
‑4‑
(甲基磺酰基)苯
基、2
‑
氰基丙
‑2‑
基、2
‑
环丙基四氢吡喃
‑4‑
基、2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
丙基、2
‑
甲基
‑
2H
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基、2
‑
甲基苯并[d]噻唑
‑6‑
基、2
‑
吗啉基乙基、2
‑
氧杂双环[2.2.2]辛
‑4‑
基、2
‑
氧杂螺[3.3]庚
‑6‑
基、3
‑
(1
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
乙基)
‑1‑
双环[1.1.1]戊基、3
‑
(2
‑
甲基噻唑
‑4‑
基)苯基、3
‑
(二氟甲氧基)环丁基、3
‑
(二氟甲基)环丁基、3
‑
(羟基甲基)环丁基、3
‑
(三氟甲基)
‑1‑
双环[1.1.1]戊基、3
‑
(三氟甲基)环丁基、3,3,3
‑
三氟丙基、3,3
‑
二氟环丁基、3,4
‑
二甲基异噁唑
‑5‑
基、3,5
‑
二氟
‑2‑
吡啶基、3
‑
氰基
‑1‑
双环[1.1.1]戊基、3
‑
氰基环丁基、3
‑
环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基、3
‑
环丙基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基、3
‑
氟
‑5‑
(1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基、3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基、3
‑
氟
‑5‑
甲酰基吡啶
‑2‑
基、3
‑
氟吡啶
‑4‑
基、3
‑
羟基
‑3‑
(三氟甲基)环丁基、3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁基、3
‑
羟基
‑3‑
甲基环丁基、3
‑
羟基环己基、3
‑
甲基
‑1‑
苯基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基、3
‑
甲基环丁基、4
‑
(1H
‑
四唑
‑5‑
基)苯基、4
‑
(2
‑
甲基噻唑
‑4‑
基)嘧啶
‑2‑
基、4,4
‑
二氟环己基、4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
吲唑
‑6‑

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：戴纳立制药公司，
类型：发明
国别省市：