一种13,13a裂环原小檗碱型生物碱及在制备一氧化氮合酶抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种13,13a裂环原小檗碱型生物碱及在制备一氧化氮合酶抑制剂中的应用，所述生物碱结构如式(I)所示：本发明专利技术的生物碱结构单元简单，可显著抑制LPS诱导小鼠巨噬细胞RAW 264.7释放NO及炎症因子TNF

【技术实现步骤摘要】
一种13,13a裂环原小檗碱型生物碱及在制备一氧化氮合酶抑制剂中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，特别涉及一种13,13a裂环原小檗碱型生物碱及含有该生物碱的组合物及应用。

技术介绍

[0002]一氧化氮(NO)作为一种细胞因子，在低浓度时，可作为神经传导信号及舒张血管作用，但在高浓度时却是一种细胞毒素(E.D.Garcin等,Nature Chemical Biology,2008,4,700
‑
707)。生物体内NO可由存在于内皮细胞、巨噬细胞、神经吞噬细胞及神经细胞中的一氧化氮合酶(NOS)催化精氨酸产生(D.A.Geller,T.R.Billiar.Cancer and Metastasis Reviews,1998,17,7
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23)。一氧化氮合酶是存在于内皮细胞、巨噬细胞、神经吞噬细胞及神经细胞中的同工酶，包括神经元型一氧化氮合酶(nNOS)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)以及在损伤后诱导表达的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)三种。其中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)在细胞因子或病原体诱导下表达，并诱导产生大量的NO。
[0003]因而iNOS的过量表达并诱导产生过量NO被认为与炎症、疼痛、类风湿关节炎、炎症性肠病、免疫型糖尿病、中风、癌症、血栓形成及感染易感性等疾病有关(K.Bian,F.Murad.Frontiers in Bioscience,2003,8,d264
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d278)。此外，也有研究表明iNOS产生过多的NO也与神经退行性疾病，包括帕金森氏症和阿尔茨海默氏症，以及多发性硬化症有关(A.J.Duncan,S.J.Heales.Mol.Aspects Med.2005,26,67
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96)。因此开发iNOS抑制剂可作为开发治疗上述相关疾病药物的有效策略之一。
[0004]中药延胡索(Corydalis yanhusuo W.T.Wang)为罂粟科(Papaveraceae)紫堇属(Corydalis)多年生草本植物，常以干燥块茎入药,具有活血散瘀，理气止痛的功效(张晓丽等.沈阳药科大学学报,2008,25(7):537
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539)。近年来对元胡镇痛药效物质开展了大量研究，发现其中原小檗碱类及原阿片碱类成具有活血、行气、止痛的作用(鲁春梅等，中国现代药物应用，2011,5(15):126
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127)；发现多种可对中枢神经系统产生影响的药效物质，如延胡索乙素等具有显著的镇痛活性、镇静活性，海罂粟碱具有镇静活性、左旋四氢巴马汀具有抗癫痫活性等，但这些成分均为典型的原小檗碱类、阿朴啡类及苄基异喹啉类生物碱(唐逸丰.中医临床研究,2018(23):144
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146)，关于这些类型的化合物及其药理活性尚不能完全诠释延胡索的传统药效及作用机制。而对于延胡索中其他类型化学成分及其药效学评价的研究鲜有报道，因此延胡索中是否含有其他类型的化合物，这些其他类型的化合物生物活性如何尚不清楚，具有较高的研究意义及开发价值，有望从中发现结构类型新颖，生物活性突出的新型化学成分，为进一步阐明延胡索药效物质基础及新型药物研发提供科学依据。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种13,13a裂环原小檗碱型生物碱。
[0006]本专利技术的第二个目的是提供一种含上述生物碱的药物组合物。
[0007]本专利技术的第三个目的是提供上述13,13a裂环原小檗碱型生物碱在制备一氧化氮合酶抑制剂中的应用。
[0008]本专利技术的第四个目的是提供上述药物组合物在制备一氧化氮合酶抑制剂中的应用。
[0009]本专利技术的第五个目的是提供上述13,13a裂环原小檗碱型生物碱在制备抗炎药中的应用。
[0010]本专利技术的第六个目的是提供上述药物组合物在制备抗炎药中的应用。
[0011]本专利技术的第七个目的是提供上述13,13a裂环原小檗碱型生物碱在制备镇痛药中的应用。
[0012]本专利技术的第八个目的是提供上述药物组合物在制备镇痛药中的应用。
[0013]本专利技术的技术方案概述如下：
[0014]一种13,13a裂环原小檗碱型生物碱，其结构如式(I)所示：
[0015][0016]其中：
[0017]R1为OCH3或OH，
[0018]R2为H；
[0019]R3为H或R2与R3为同一个氧原子；
[0020]R4为CH3；或R3与R4为同一个氧原子；
[0021]5,6位为单键或双键。
[0022]优选地，13,13a裂环原小檗碱型生物碱选自：
[0023][0024][0025]一种药物组合物，包含上述13,13a裂环原小檗碱型生物碱及其可药用盐，和药用载体或赋形剂。
[0026]上述13,13a裂环原小檗碱型生物碱在制备一氧化氮合酶抑制剂中的应用。
[0027]上述药物组合物在制备一氧化氮合酶抑制剂中的应用。
[0028]上述13,13a裂环原小檗碱型生物碱在制备抗炎药中的应用。
[0029]上述药物组合物在制备抗炎药中的应用。
[0030]上述13,13a裂环原小檗碱型生物碱在制备镇痛药中的应用。
[0031]上述药物组合物在制备镇痛药中的应用。
[0032]本专利技术的优点：
[0033]实验证明本专利技术的式(I)所示生物碱结构单元简单，可从常用中药中分离获得。实验证明本专利技术的生物碱在2.25～25.55μM浓度下可显著抑制LPS诱导小鼠巨噬细胞RAW 264.7释放NO及炎症因子TNF
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α，IL
‑
6和IL
‑
1β的功能。进一步作用机制结果表明，本专利技术的生物碱可显著抑制一氧化氮合酶(iNOS)的表达，并可通过抑制NF
‑
κB信号通路相关蛋白的表达发挥上述作用。计算机分子对接模拟实验结果显示，本专利技术的生物碱还可通过多个氢键及π
‑
π相互作用与iNOS活性位点的关键氨基酸残基结合，从而抑制iNOS的活性。动物体内镇痛活性实验结果表明，本专利技术的生物碱可显著抑制醋酸扭体小鼠模型的扭体次数。
附图说明
[0034]图1为生物碱I
‑
4抑制LPS诱导小鼠巨噬细胞RAW 264.7释放炎症因子TNF
‑
α(A)，IL
‑
6(B)和IL
‑
1β(C)(*：p<0.05,****：p<0.0001)。
[0035]图2为生物碱I
‑
4抑制iNOS及NF
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κB信号通路相关蛋白的表达。
[0036]图3为计算机模拟生物碱I
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1～I
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5与iNOS蛋白活性位点相互作用。
具体实施方式
[0037]下面结合实施例对本专利技术作本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种13,13a裂环原小檗碱型生物碱，其结构如式(I)所示：其中：R1为OCH3或OH，R2为H；R3为H或R2与R3为同一个氧原子；R4为CH3；或R3与R4为同一个氧原子；5,6位为单键或双键。2.根据权利要求1所述的生物碱，其特征在于所述生物碱选自：3.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1或2的生物碱及其可药用盐，和药用载体或赋...

【专利技术属性】
技术研发人员：林生，商洪才，夏桂阳，夏欢，田贵华，李晋玉，武玉卓，卫晓红，王玲燕，
申请(专利权)人：北京中医药大学东直门医院，
类型：发明
国别省市：