一种1-烷氧基异喹啉化合物的绿色合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，公开一种1

【技术实现步骤摘要】
一种1
‑
烷氧基异喹啉化合物的绿色合成方法


[0001]本专利技术属于化合物合成
，涉及一种1
‑
烷氧基异喹啉化合物的绿色合成方法。

技术介绍

[0002]异喹啉结构是重要的有机组成结构，含有该结构片段的化合物大多具有优良的生物和药理活性，如抗真菌、抗肿瘤、抗病毒活性等，因而在医药及其它相关领域有着广泛的应用。其中，1
‑
烷氧基异喹啉化合物具有较好的临床应用。例如，奎尼卡因，可用于表面麻醉，其麻醉性比可卡因强1000余倍，且毒性较低。因而，近年来国内外对含1
‑
烷氧基异喹啉化合物合成研究日益增多。
[0003]氮杂环醚的传统合成主要通过氮杂环卤代物在强碱作用下与醇发生反应，然而此类反应的温度较高，收率低。Londregan等人报道了异喹啉的N氧化物为原料，以三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBroP)为促进剂，在碱性条件下实现了1
‑
烷氧基异喹啉化合物的合成(Org.Lett.,2016,18:1362
–
1365)。该方法需要用到较为昂贵的三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(Aldrich,280元/克)，且含有取代基的异喹啉N氧化物原料需要多步合成。
[0004][0005]近年来，通过“一锅法”的分子内C
‑
H活化/环化得到了研究人员的广泛重视。例如，Hua Ruimao等人以二苯炔、腈和醇为原料，在铑催化剂作用下，实现了1
‑
烷氧基
‑
3,4
‑
二芳基取代的异喹啉化合物(J.Org.Chem.,2021,86,8862
‑
8872)。该反应需要使用昂贵的铑催化剂，且炔烃需要为对称结构。
[0006][0007]另外，上述方法报道的1
‑
烷氧基异喹啉化合物的3,4
‑
号位置都有相应的取代基团，而3,4号位没有取代基团的1
‑
烷氧基异喹啉化合物的通用合成方法鲜有报道。现有技术中1
‑
烷氧基异喹啉化合物的合成方法通常需要使用有毒易挥发的有机溶剂作为反应介质，且使用的催化剂价格昂贵。有机溶剂、催化剂和添加剂难以回收，不仅造成环境污染，还导致反应成本高。鉴于3,4号位没有被取代的1
‑
烷氧基异喹啉化合物可经由其它反应引入多样性官能团化的重要特性，因此，开发一种原料简单、反应活性高、通用性好、反应成本低、
环境友好的3,4号位没有取代基的1
‑
烷氧基异喹啉化合物绿色合成方法十分必要。

技术实现思路

[0008]针对现有技术中的1
‑
烷氧基异喹啉化合物合成方法存在的缺陷，本专利技术的目的在于，提供一种以苯甲腈类化合物和醇为反应的起始原料，以低共熔物为溶剂，发生加成反应，继而在钴催化剂和添加剂作用下与碳酸亚乙烯酯发生分子内C
‑
H活化/环化反应，制备得到1
‑
烷氧基异喹啉化合物的绿色合成方法，该方法目标产物收率高，原料成本低，环境友好，有利于工业化生产应用。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采用技术方案是：
[0010]一种1
‑
烷氧基异喹啉化合物的绿色合成方法，以苯甲腈类化合物和醇为反应的起始原料，以低共熔物为溶剂，发生加成反应，继而在钴催化剂和添加剂作用下与碳酸亚乙烯酯发生分子内C
‑
H活化/环化反应，制备得到1
‑
烷氧基异喹啉化合物；
[0011]反应路线如下：
[0012][0013]本专利技术的1
‑
烷氧基异喹啉化合物中，R1可以为氢、甲基、甲氧基、卤素、氰基、酯基、三氟甲基、硝基等。取代基的位置不限，可以为邻、间、对位。
[0014]进一步的，R2为C1～C4的直链或支链烷基、三氟乙基、烯丙基等。1
‑
烷氧基异喹啉的3,4号位无取代基。R1和R2取代基类型、位置的选择对目标产物的收率影响并不很明显，实验表明各类取代基基本都能保证目标产物收率在80％以上。
[0015]作为一个优选的方案，低共熔溶剂选自氯化胆碱/乙酸、氯化胆碱/丙二酸、氯化胆碱/甘油、甜菜碱/六氟异丙醇中的任意一种。优选的氯化胆碱/乙酸低共熔溶剂由氯化胆碱和乙酸按照摩尔比1:1～3组成。优选的氯化胆碱/丙二酸低共熔溶剂由氯化胆碱和丙二酸按照摩尔比1:1～3组成。优选的氯化胆碱/甘油低共熔溶剂由氯化胆碱和甘油按照摩尔比1:1～3组成。优选的甜菜碱/六氟异丙醇低共熔溶剂由甜菜碱和六氟异丙醇按照摩尔比1:1～3组成。在这几类低共熔溶剂中1
‑
烷氧基异喹啉化合物都能顺利生成，目标产物的收率都在60％以上，而甜菜碱/六氟异丙醇是该反应最佳的低共熔溶剂，特别是甜菜碱/六氟异丙醇两者按照摩尔比1:2组成时，获得的目标产物的收率达到最佳。本专利技术采用的低共熔溶剂使用量按照常规溶剂的添加量，如1
‑
烷氧基异喹啉在低共熔溶剂中的浓度为0.05～0.2mol/L，优选为0.05～0.1mol/L。
[0016]进一步的，所述的钴催化剂为醋酸钴、Cp*Co(CO)I2和[CoCp*(CH3CN)3](SbF6)2中的一种。进一步优选的技术方案还有，所述的钴盐催化剂的用量至少为苯甲腈摩尔投料量的2.5％。钴盐催化剂的最佳用量为5％当量，增加钴盐催化剂用量时，目标产物的收率无明显增加；降低钴盐催化剂用量时，目标产物的收率降低明显；更进一步优选2.5～10％。
[0017]所述的添加剂用作氧化剂，为醋酸铜、氧化铜、醋酸银、碳酸银中的一种。进一步优选的技术方案还有，添加剂用量为苯甲腈的10～30mol％。添加剂的最佳用量为20mol％。
[0018]所述的一种1
‑
烷氧基异喹啉化合物的绿色合成方法，所述的苯甲腈：醇：碳酸亚乙烯酯摩尔比为1：10～20：3～5。
[0019]进一步优选的技术方案还有，苯甲腈：醇：碳酸亚乙烯酯摩尔比为1：20：3。
[0020]所述的分子内C
‑
H活化/环化反应条件为：在90～120℃下反应12～24h。温度最优选在110℃左右，时间最优为12h，温度进一步升高或延长反应时间，目标产物的收率无增加。
[0021]所述的分子内C
‑
H活化/环化反应完成后，采用有机溶剂萃取，分离1
‑
烷氧基异喹啉化合物，萃余液为低共熔溶剂、钴盐催化剂和添加剂，可重复使用。有机溶剂如乙酸乙酯等。
[0022]本专利技术的优点和有益效果在于：
[0023]1、本专利技术提供了一种通用的1
‑
烷氧基异喹啉化合物的绿色合成方法，为此类化合物的实际合成提供了新思路。
[0024]2、本专利技术采用生物质低共熔溶剂作为反应介质，以及采用钴盐作为催化剂，价格低廉，来源易得，环境友好，且低共熔溶剂/钴盐体系可以循环本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1
‑
烷氧基异喹啉化合物的绿色合成方法，其特征在于：以苯甲腈类化合物和醇为反应的起始原料，以低共熔物为溶剂，发生加成反应，继而在钴催化剂和添加剂作用下与碳酸亚乙烯酯发生分子内C
‑
H活化/环化反应，制备得到1
‑
烷氧基异喹啉化合物；反应路线如下：其中，R1为苯环的任意位置的取代基，且R1选自氢、甲基、甲氧基、卤素、氰基、酯基、三氟甲基、硝基中的一种；且1
‑
烷氧基异喹啉的3,4号位无取代基。2.如权利要求1所述的一种1
‑
烷氧基异喹啉化合物的绿色合成方法，其特征在于：所述醇中取代基R2为C1～C4的直链或支链烷基、三氟乙基、烯丙基中的一种。3.如权利要求1所述的一种1
‑
烷氧基异喹啉化合物的绿色合成方法，其特征在于：低共熔溶剂为氯化胆碱和乙酸、氯化胆碱和丙二酸、氯化胆碱和甘油、甜菜碱和六氟异丙醇中的任意一种。4.如权利要求3所述的一种1
‑
烷氧基异喹啉化合物的绿色合成方法，其特征在于：氯化胆碱和乙酸低共熔溶剂中氯化胆碱和乙酸的摩尔比为1:1～3；氯化胆碱和丙二酸低共熔溶剂中氯化胆碱和丙二酸的摩尔比为1:1～3；氯化胆碱和甘油低共熔溶剂中氯化胆碱和甘油的摩尔比为1:1～3；甜菜...

【专利技术属性】
技术研发人员：王亮，张娜娜，翁智兵，
申请(专利权)人：常州工程职业技术学院，
类型：发明
国别省市：