异喹啉酮衍生物、其制备方法、和包含其作为活性成分的用于预防或治疗聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP-1)相关疾病的药物组合物技术

本发明专利技术涉及异喹啉酮衍生物、制备其的方法、和含有其作为活性成分的用于预防或治疗聚(ADP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异喹啉酮衍生物、其制备方法、和包含其作为活性成分的用于预防或治疗聚(ADP
‑
核糖)聚合酶1(PARP
‑
1)相关疾病的药物组合物


[0001]本专利技术涉及用于预防或治疗聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP
‑
1)相关疾病的药物组合物。

技术介绍

[0002]据估计，全世界有42,000,000人患有失明，并且更多人患有严重的视网膜障碍。
[0003]在西方世界，视网膜疾病如糖尿病性视网膜病、色素性视网膜炎(RP)、湿性和干性年龄相关性黄斑变性(wet and dry age
‑
related macular degeneration)(ARMD)、炎性疾病包括黄斑水肿、中央静脉阻塞(central vein occlusion)、影响视网膜的眼葡萄膜炎、和增殖性玻璃体视网膜病变是失明的主要原因。
[0004]特别是在发达国家，导致60岁以上成人失明的最普遍的视网膜疾病是年龄相关性黄斑变性(AMD)，并且由于患者数量逐渐增加，预计如果没有开发出有效的治疗剂的话，则AMD的病例数将以同样的速率增加。AMD逐渐削弱某些神经和黄斑上皮层的功能。这些疾病的临床表现包括玻璃膜疣的累积、视网膜色素上皮(RPE)的超常增生或氧化电刺激引起的变性、地图样萎缩(geographic atrophy)和脉络膜新生血管。萎缩性AMD的特征在于外视网膜和RPE的萎缩，以及次相邻(subadjacent)脉络膜毛细血管的变性，约占严重中央视力丧失病例的25％。渗出性(或“湿性”)AMD的特征在于RPE和视网膜下方CNV生长，之后出血、渗出性视网膜脱离、盘状瘢痕(disciform scarring)和视网膜萎缩。也可能发生色素上皮的脱色。渗出性AMD约占患有严重中央视力丧失的AMD病例的75％。
[0005]目前，大多数治疗是对患有相对晚期症状的患者最有用的治疗，并且这些治疗包括激光光凝术(laser photocoagulation)、光动力疗法和外科手术。然而，由于目前在疾病的早期阶段没有有效的治疗，因此迫切需要开发治疗剂。
[0006]同时，PARP
‑
1酶是这样的酶：通过其识别单链或双链DNA断裂并快速与其结合的能力而与DNA损伤的信号转导相关联。聚(ADP
‑
核糖)聚合酶家族中有约18种蛋白质，并且其表现出一定水平的同源性，但功能不同。其中，已知PARP
‑
1和PARP
‑
2的催化活性被称为唯一由DNA链断裂的发生所启动的酶，并且已知PARP
‑
1的细胞内活化率为约90％，而PARP
‑
2的细胞内活化率为约10％。
[0007]具体地，已知PARP
‑
1参与各种DNA相关的功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、细胞凋亡、DNA碱基切除修复、以及对端粒长度和染色体稳定性的影响。与DNA结合的活化的PARP
‑
1在各种细胞核中利用NAD
+
在目标蛋白包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP自身上合成聚(ADP
‑
核糖)。
[0008]由各种刺激引起的严重的单链或双链DNA损伤诱导PARP
‑
1的高活性(hyperactivity)。过度活化的PARP
‑
1大量合成细胞内聚(ADP
‑
核糖)，而结果是用于聚(ADP
‑
核糖)合成的NAD
+
在细胞中被耗尽。结果，用于产生ATP的NAD
+
的耗尽引起细胞中ATP的
耗尽，导致细胞坏死或死亡。另外，过度合成的聚(ADP
‑
核糖)可以与线粒体AIF(细胞凋亡诱导因子)和HK1(己糖激酶1)结合，而与聚(ADP
‑
核糖)结合的AIF移动到细胞核并在细胞核中将DNA片段化，从而诱导细胞坏死。进一步，由于与聚(ADP
‑
核糖)的结合而功能恶化的HK1引起线粒体功能下降，导致细胞坏死。
[0009]因此，确认了很多低分子量PARP抑制剂对PARP的抑制导致DNA链断裂和细胞凋亡显著增加。在这方面，已尝试使用PARP抑制剂对缺氧肿瘤细胞进行辐射敏化、用于具体的血管疾病、败血性休克、局部缺血性损伤和神经毒性，并且其有效性已被证实。
[0010]近年来，已尝试使用PARP抑制剂用于出血性休克、黄斑变性(AMD)、视网膜色素变性引起的损伤，以及用于诸如肺、心脏和肾的器官移植的排斥，并且用PARP抑制剂治疗已显示缓解急性疾病如胰腺炎，以及由PARP的作用机制导致的肝和肺损伤。
[0011]如上所述，已尝试使用PARP抑制剂治疗各种疾病，但仍处于确认对除癌以外的疾病的效果的水平，具体地，迄今为止尚未有对用于眼科疾病的治疗剂的重大开发。
[0012]因此，本专利技术人开发了新型PARP抑制剂，优选PARP
‑
1抑制剂，并且在尝试开发在具体疾病例如眼科疾病的治疗水平上有用的化合物的同时，确认了根据本专利技术的新型化合物所导致的对PARP
‑
1的优异的抑制作用。进一步，确认了其作为眼科疾病或障碍例如视网膜疾病等的治疗剂具有显著水平的优异的细胞保护作用(细胞凋亡抑制作用)。因此，确认了其可以被有效地用作用于预防或治疗PARP
‑
1相关疾病，优选眼科疾病或障碍的包含根据本专利技术的新型化合物作为活性成分的药物组合物，从而完成了本专利技术。

技术实现思路

[0013]技术问题
[0014]本专利技术的目的是提供异喹啉酮衍生物、其异构体、或药学上可接受的盐。
[0015]本专利技术的另一目的是提供用于制备异喹啉酮衍生物的方法。
[0016]本专利技术的又一目的是提供用于预防或治疗聚(ADP
‑
核糖)聚合酶
‑
1(PARP
‑
1)相关疾病的药物组合物，其包含异喹啉酮衍生物、其异构体、或药学上可接受的盐作为活性成分。
[0017]本专利技术的又一目的是提供用于预防或治疗眼科疾病或障碍的药物组合物，其包含异喹啉酮衍生物、其异构体、或药学上可接受的盐作为活性成分。
[0018]本专利技术的又另一目的是提供用于预防或改善眼科疾病或障碍的保健功能食品，其包含异喹啉酮衍生物、其异构体、或药学上可接受的盐作为活性成分。
[0019]技术方案
[0020]为了实现以上目的，根据本专利技术的方面，提供了由以下化学式1表示的化合物、其立体异构体、或药学上可接受的盐：
[0021][化学式1][0022][0023]在以上化学式1中，
[0024]是苯基、或含有选自N、O和S的一个或多个杂原子的5至6元杂芳基，其中苯基或杂芳基可以是未取代的或被卤素或直链或支链C1‑6烷基取代；
[0025]L1是未取代的或被氧(氧代，oxo本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.由以下化学式1表示的化合物、其立体异构体、或药学上可接受的盐：[化学式1]在以上化学式1中，是苯基、或含有选自N、O和S的一个或多个杂原子的5至6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被卤素或直链或支链C1–6烷基取代；L1是未取代的或被氧取代的C1–3亚烷基；Y是含有选自N、O和S的一个或多个杂原子的4至8元单环或多环杂环亚烷基或杂环亚烯基；L2是单键、
–
NR2–
、
–
O
–
、或被选自氧和氨基的一个或多个取代基取代的直链或支链C1–
10
亚烷基，R2是氢或C1–6烷基；并且Z是
–
H、C3–8环烷基、含有选自N、O和S的一个或多个杂原子的5至8元杂环烷基、苯基、或含有选自N、O和S的一个或多个杂原子的5至8元杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基可以各自独立地是未取代的或被选自卤素、氰基、硝基、未取代的或被一个或多个卤素取代的直链或支链C1‑6烷基、未取代的或被一个或多个卤素取代的直链或支链C1‑6烷氧基、
–
CO2H、C1–6烷氧基羰基、和C1–6烷基羰基氨基的一个或多个取代基取代。2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中是苯基或吡啶，其中所述苯基或吡啶是未取代的或被一个或多个卤素，和直链或支链C1–6烷基取代。3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中是R1是甲基，并且n是0或1。4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中
是是5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中是是L1是未取代的或被一个或多个氧取代的C3亚烷基；Y是含有一个或两个氮原子的6至8元单环或双环杂环亚烷基、或含有一个氮原子的6元单环杂环亚烯基；L2是单键、
–
NR2–
、
–
O
–
、或被选自氧和氨基的一个或多个取代基取代的直链或支链C1–6亚烷基，R2是氢或甲基；并且Z是
–
H、C3–6环烷基、含有选自N和O的一个或多个杂原子的5至8元杂环烷基、苯基、或含有选自N和S的一个或多个杂原子的5至8元杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基各自独立地是未取代的或被选自
‑
F、
‑
Cl、氰基、硝基、未取代的或被一个或多个氟取代的直链或支链C1–3烷基、未取代的或被一个或多
个氟取代的直链或支链C1–3烷氧基、
–
CO2H、C1–3烷氧基羰基、和C1–3烷基羰基氨基的一个或多个取代基取代。6.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中是是L1是未取代的或被一个或多个氧取代的C3亚烷基；Y是含有一个或两个氮原子的6元单环或8元双环杂环亚烷基、或含有一个氮原子的6元单环杂环亚烯基；L2是单键、
–
NR2–
、
–
O
–
、或被选自氧和氨基的一个或多个取代基取代的直链或支链C1–4亚烷基，R2是氢或甲基；并且Z是
–
H、C3–6环烷基、杂环烷基，其为四氢呋喃基或吡咯烷基、苯基、或选自吡啶基、嘧啶基和噻唑基的杂芳基；其中所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基各自独立地是未取代的或被选自
‑
F、
‑
Cl、氰基、硝基、未取代的或被一个或多个氟取代的甲基、被一个或多个氟取代的甲氧基、羧基(
–
CO2H)、甲氧基羰基、和甲基羰基氨基的一个或多个取代基取代。7.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中是
L1是是L2是单键、是单键、并且
Z是
–
H、H、
8.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中由以上化
学式1表示的化合物是选自以下化合物组中的任一个：<1>4
‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<2>5
‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶甲腈；<3>6
‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)烟腈；<4>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<5>2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<6>4
‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈盐酸盐；<7>4
‑
(8
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑3‑
基)苯甲腈；<8>4
‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<9>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<10>5
‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶甲腈；<11>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(3
‑
硝基苯基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<12>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
苯基哌嗪
‑1‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<13>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<14>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(吡啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<15>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<16>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(3
‑
(三氟甲氧基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<17>3
‑
(3
‑
(4
‑
(3
‑
氯苯基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑7‑
氟异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<18>3
‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸甲酯；<19>3
‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸；<20>N
‑
(3
‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)乙酰胺；<21>5
‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶甲腈；<22>6
‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)烟腈；<23>4
‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<24>8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(吡啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<25>8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<26>3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<27>8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<28>2
‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<29>8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(噻唑
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<30>8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(5
‑
甲基噻唑
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<31>(R)
‑8‑
氟
‑3‑
(3
‑
(3
‑
(4
‑
氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)丙基)
‑5‑
甲基异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<32>(S)
‑8‑
氟
‑3‑
(3
‑
(3
‑
(4
‑
氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)丙基)
‑5‑
甲基异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<33>3
‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑8‑
氟
‑5‑
甲基异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<34>4
‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<35>5
‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶甲
腈；<36>6
‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)烟腈；<37>3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<38>2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<39>7
‑
氟
‑5‑
甲基
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<40>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑5‑
甲基异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<41>4
‑
(1
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡啶
‑4‑
基)苯甲腈；<42>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<43>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(6
‑
氟
‑3′
,6
′‑
二氢
‑
[3,4
′‑
联吡啶]
‑1′
(2
′
H)
‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<44>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(5
‑
氟
‑3′
,6
′‑
二氢
‑
[2,4
′‑
联吡啶]
‑1′
(2
′
H)
‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<45>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<46>1
′‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)
‑1′
,2
′
,3
′
,6
′‑
四氢
‑
[2,4
′‑
联吡啶]
‑5‑
腈；<47>4
‑
(1
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡啶
‑4‑
基)苯甲腈；<48>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<49>3
‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)丙基)
‑7‑
氟异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<50>1
′‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)
‑1′
,2
′
,3
′
,6
′‑
四氢
‑
[2,4
′‑
联吡啶]
‑5‑
腈；<51>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(2
‑
氟
‑4‑
硝基苯基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<52>2
‑
氟
‑4‑
(1
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡啶
‑4‑
基)苯甲腈；<53>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)丙基)
‑5‑
甲基异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<54>4
‑
(1
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡啶
‑4‑
基)苯甲腈；<55>2
‑
氟
‑4‑
(1
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡啶
‑4‑
基)苯甲腈；<56>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(2
‑
氟
‑4‑
硝基苯基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)丙基)
‑5‑
甲基异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<57>1
′‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)
‑1′
,2
′
,3
′
,6
′‑
四氢
‑
[2,4
′‑
联吡啶]
‑5‑
腈；
<58>4
‑
(1
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡啶
‑4‑
基)苯甲腈；<59>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)丙基)
‑5‑
甲基异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<60>1
′‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)
‑1′
,2
′
,3
′
,6
′‑
四氢
‑
[2,4
′‑
联吡啶]
‑5‑
腈；<61>1
′‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙基)
‑1′
,2
′
,3
′
,6
′‑
四氢
‑
[3,4
′‑
联吡啶]
‑6‑
腈；<62>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(5
‑
氟
‑3′
,6
′‑
二氢
‑
[2,4
′‑
联吡啶]
‑1′
(2
′
H)
‑
基)丙基)
‑5‑
甲基异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<63>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(6
‑
氟
‑3′
,6
′‑
二氢
‑
[3,4
′‑
联吡啶]
‑1′
(2
′
H)
‑
基)丙基)
‑5‑
甲基异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<64>7
‑
氟
‑5‑
甲基
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<65>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(3
‑
氟苯甲酰)哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑5‑
甲基异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<66>3
‑
(3
‑
(4
‑
苯甲酰哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑8‑
氟
‑5‑
甲基异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<67>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯甲酰)哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑5‑
甲基异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<68>4
‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<69>4
‑
(1
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡啶
‑4‑
基)苯甲腈；<70>5
‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶甲腈；<71>6
‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)烟腈；<72>2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<73>3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<74>2
‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<75>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(2
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氧丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<76>5
‑
氟
‑2‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<77>3
‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<78>3
‑
(3
‑
(4
‑
(2,4
‑
二氟苯基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氧丙基)
‑8‑
氟异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<79>4
‑
氟
‑3‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<80>2
‑
氟
‑5‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<81>4
‑
氟
‑2‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<82>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
氧丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<83>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(3
‑
氟苯基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
氧丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<84>3
‑
氟
‑5‑
(1
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡啶
‑4‑
基)苯甲腈；<85>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(6
‑
氟
‑3′
,6
′‑
二氢
‑
[3,4
′‑
联吡啶]
‑1′
(2
′
H)
‑
基)
‑3‑
氧丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<86>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(5
‑
氟
‑3′
,6
′‑
二氢
‑
[2,4
′‑
联吡啶]
‑1′
(2
′
H)
‑
基)
‑3‑
氧丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<87>2
‑
氟
‑5‑
(1
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡啶
‑4‑
基)苯甲腈；<88>1
′‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)
‑1′
,2
′
,3
′
,6
′‑
四氢
‑
[2,4
′‑
联吡啶]
‑5‑
腈；<89>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氧丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<90>2
‑
氟
‑5‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<91>4
‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈盐酸盐；<92>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(2
′‑
氟
‑
3,6
‑
二氢
‑
[4,4
′‑
联吡啶]
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
氧丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<93>1
′‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)
‑1′
,2
′
,3
′
,6
′‑
四氢
‑
[3,4
′‑
联吡啶]
‑6‑
腈；<94>4
‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<95>4
‑
(1
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡啶
‑4‑
基)苯甲腈；<96>1
′‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)
‑1′
,2
′
,3
′
,6
′‑
四氢
‑
[2,4
′‑
联吡啶]
‑5‑
腈；<97>5
‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶甲腈；<98>2
‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<99>6
‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)烟腈；<100>3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<101>2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<102>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(6
‑
氟
‑3′
,6
′‑
二氢
‑
[3,4
′‑
联吡啶]
‑1′
(2
′
H)
‑
基)
‑3‑
氧丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<103>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(5
‑
氟
‑3′
,6
′‑
二氢
‑
[2,4
′‑
联吡啶]
‑1′
(2
′
H)
‑
基)
‑3‑
氧丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<104>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
氧丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<105>3
‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氧丙基)
‑7‑
氟异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<106>3
‑
(3
‑
(4
‑
(2,4
‑
二氟苯基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氧丙基)
‑7‑
氟异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<107>4
‑
氟
‑3‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<108>4
‑
氟
‑2‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<109>2
‑
氟
‑5‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<110>5
‑
氟
‑2‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<111>4
‑
氟
‑3‑
(1
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡啶
‑4‑
基)苯甲腈；<112>5
‑
氟
‑2‑
(1
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡
啶
‑4‑
基)苯甲腈；<113>3
‑
(3
‑
(4
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
氧丙基)
‑7‑
氟异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<114>3
‑
氟
‑5‑
(1
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡啶
‑4‑
基)苯甲腈；<115>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(3
‑
氟苯基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
氧丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<116>(R)
‑7‑
氟
‑3‑
(3
‑
(3
‑
(4
‑
氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
氧丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<117>(S)
‑7‑
氟
‑3‑
(3
‑
(3
‑
(4
‑
氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
氧丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<118>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
氧
‑3‑
(4
‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<119>3
‑
氟
‑5‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
氟
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<120>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氧丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<121>7
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(2
′‑
氟
‑
3,6
‑
二氢
‑
[4,4
′‑
联吡啶]
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
氧丙基)异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<122>4
‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<123>6
‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)烟腈；<124>5
‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶甲腈；<125>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
氧丙基)
‑5‑
甲基异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<126>2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<127>2
‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<128>3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<129>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(6
‑
氟
‑3′
,6
′‑
二氢
‑
[3,4
′‑
联吡啶]
‑1′
(2
′
H)
‑
基)
‑3‑
氧丙基)
‑5‑
甲基异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<130>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(5
‑
氟
‑3′
,6
′‑
二氢
‑
[2,4
′‑
联吡啶]
‑1′
(2
′
H)
‑
基)
‑3‑
氧丙基)
‑5‑
甲基异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<131>3
‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氧丙基)
‑8‑
氟
‑5‑
甲基异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<132>3
‑
(3
‑
(4
‑
(2,4
‑
二氟苯基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氧丙基)
‑8‑
氟
‑5‑
甲基异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<133>4
‑
氟
‑3‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<134>4
‑
氟
‑2‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<135>2
‑
氟
‑5‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)
苯甲腈；<136>5
‑
氟
‑2‑
(4
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈；<137>4
‑
氟
‑3‑
(1
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡啶
‑4‑
基)苯甲腈；<138>8
‑
氟
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
氧丙基)
‑5‑
甲基异喹啉
‑
1(2H)
‑
酮；<139>2
‑
氟
‑5‑
(1
‑
(3
‑
(8
‑
氟
‑5‑
甲基
‑1‑
氧
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)丙酰基)
‑
1,2,3,6

【专利技术属性】
技术研发人员：金银姬，朴昌珉，吴世焕，金永勋，李周姬，薛载喜，A，
申请(专利权)人：多临生物株式会社，
类型：发明
国别省市：