一种芳基内酰胺环类化合物、药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及药物化学技术领域，具体涉及一种芳基内酰胺环类化合物、药物组合物及其应用，公开了芳基内酰胺环类化合物其化学结构，与已有的缺氧诱导因子

【技术实现步骤摘要】
一种芳基内酰胺环类化合物、药物组合物及其应用


[0001]本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一种芳基内酰胺环类化合物、药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]缺氧诱导因子
‑
1(hypoxiainduciblefactor
‑
1，缺氧诱导因子
‑
1)是一种普遍存在于人和哺乳动物细胞内的转录因子，在缺氧条件下，缺氧诱导因子
‑
1的α与β亚基形成异二聚体后进入细胞核中，与下游靶基因启动子的缺氧反应元件(HREs)结合，并激活基因转录。缺氧诱导因子
‑
1的下游靶基因相当广泛，参与了包括血管生成和恶性肿瘤细胞获得迁移侵袭能力的生物学过程(上皮间质转化，EMT)。
[0003]恶性肿瘤生长旺盛，处于缺氧状态，可激活缺氧诱导因子
‑
1α，促进了下游多种基因的转录和表达，包括血管表皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMPs)、葡萄糖转运蛋白(GLUT1)、上皮
‑
间质转化(EMT)相关转录因子snail、twist等，通过促进血管生成、肿瘤代谢重编程、EMT、免疫逃逸、凋亡抑制等多个途径，增强了肿瘤的侵袭转移能力和放化疗抵抗性，促进肿瘤的发生发展和转移。
[0004]视网膜微血管网的渐进性损伤导致组织缺血、缺氧诱导因子
‑
1上调、VEGF分泌的刺激，最终导致了视网膜血管病理性生长以及各种相关疾病，包括早产儿视网膜病变、糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性和视网膜静脉阻塞、高血压性视网膜病变和视网膜动脉阻塞等,这些疾病是视力丧失的主要原因。
[0005]因此，缺氧诱导因子
‑
1可以作为治疗恶性肿瘤、特别是转移性恶性肿瘤，以及视网膜血管病理性生长相关疾病的药物作用靶点。缺氧诱导因子
‑
1抑制剂可以抑制VEGF水平、抑制新生血管生长、抑制细胞侵袭和迁移能力，从而对恶性肿瘤、特别是转移性恶性肿瘤，以及视网膜血管病理性生长相关疾病起到预防和治疗作用。
[0006]但目前临床上缺少以缺氧诱导因子
‑
1为靶点，用于治疗和预防转移性恶性肿瘤以及视网膜血管病理性生长相关疾病的药物。
[0007]鉴于上述缺陷，本专利技术创作者经过长时间的研究和实践终于获得了本专利技术。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于解决临床上缺少以缺氧诱导因子
‑
1为药物作用靶点，用于预防和(或)治疗转移性恶性肿瘤和(或)视网膜血管病理性生长相关疾病的药物的问题，提供了一种芳基内酰胺环类化合物、药物组合物及其应用。
[0009]为了实现上述目的，本专利技术公开了一种芳基内酰胺环类化合物，具有以下通式：
[0010][0011]其中，X选自
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
OCH2‑
；Ar1选自以下芳香环或芳香环系：
[0012][0013]Ar2选自以下芳香环或芳香环系：
[0014][0015]所述芳基内酰胺环类化合物为以下任意一种化合物：
[0016][0017]所述芳基内酰胺环类化合物在人肝微粒体代谢中，具有药物开发所需的理想的稳定性。
[0018]本专利技术还公开了包含上述芳基内酰胺环类化合物的药物组合物，还包括药学上可以接受的辅料。
[0019]本专利技术还公开了上述芳基内酰胺环类化合物在制备预防和/或治疗缺氧诱导因子
‑
1上调导致的疾病的药物中的应用；所述疾病包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、胃癌、肠癌以及视网膜血管病理性生长疾病。本专利技术公开的代表性化合物通过阻断缺氧诱导因子
‑
1信号通路，从而抑制了肿瘤细胞的侵袭和转移能力，可以作为预防和(或)治疗恶性肿瘤的药物或药物组合物。同时，本专利技术公开的代表性化合物通过阻断缺氧诱导因子
‑
1信号通路，抑制了血管表皮生长因子VEGF的信使RNA，因此，可以作为预防和(或)治疗与血管病理学生产相关疾病的药物或药物组合物。在人肝微粒体代谢检测实验中，与已公开的芳基甲酰胺类化合物相比，本专利技术所公开的代表性化合物具有适宜的代谢稳定性，而具有适宜的代谢稳定性是成为药物的前提条件。
[0020]与现有技术比较本专利技术的有益效果在于：本专利技术公开的芳基内酰胺环类化合物的化学结构与已有的缺氧诱导因子
‑
1抑制剂均不相同，是一类全新结构的缺氧诱导因子
‑
1抑制剂。此外，与公认的缺氧诱导因子
‑
1抑制剂LW
‑
6相比，本专利技术公开的芳基内酰胺环类化合物具有更强的抑制作用。与已公开的芳基甲酰胺类缺氧诱导因子
‑
1抑制剂的化学结构相比，本专利技术公开的化合物在化学结构上，对其酰胺部分进行环合，形成了二氢异喹啉酮、苯并氮杂酮、苯并二氢噁嗪酮和苯并二氢氧氮杂酮四个类别的新型缺氧诱导因子
‑
1抑制剂。与芳基甲酰胺类缺氧诱导因子
‑
1抑制剂的代谢稳定性相比，本专利技术公开的芳基内酰胺环类化合物具有更好的代谢稳定性，在肝微粒体酶存在的条件下，半衰期比芳基甲酰胺类代表性化合物AMSP
‑
30m提高了16～45倍。虽然环合是药物化学中结构改造的一种方法，但在实施之前并不能预测环合之后是否能够保持对缺氧诱导因子
‑
1的抑制作用，以及是否可以增加代谢稳定性。因此，本专利技术所公开的化合物具有明显的新颖性和创造性，这种芳基内
酰胺环类化合物，在细胞学实验中对缺氧条件下缺氧诱导因子
‑
1信号通路具有较好的抑制作用，同时，对人肝微粒体酶代谢酶具有适宜的代谢性质，在制备预防或治疗抗肿瘤或抗视网膜血管性病变的药物上，具有良好的预防或治疗效果，并有一定的成药性。
具体实施方式
[0021]以下结合具体实施例，对本专利技术上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明。
[0022]实施例1
[0023]合成7
‑
苯基
‑3‑
(2
‑
苯乙基)
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
1,3
‑
苯并恶嗪
‑4‑
酮
[0024]反应式如下：
[0025][0026]合成步骤如下：
[0027](1)取反应瓶将2
‑
溴
‑
4羟基苯甲酸(1mmol)与苯乙胺(1monl)溶于DCM(5mL)中，加HATU(1.3mmol)在常温下搅拌反应5h。反应结束后，用水(10mL
×
2)洗除HATU，再用饱和食盐水(10mL
×
1)洗涤后，加入无水硫酸镁干燥30min后过滤浓缩本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种芳基内酰胺环类化合物，其特征在于，具有以下通式：其中，X选自
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CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
OCH2‑
；Ar1选自以下芳香环或芳香环系：Ar2选自以下芳香环或芳香环系：2.如权利要求1所述的一种芳基内酰胺环类化合物，其特征在于，所述芳基内酰胺环类
化合物为以下任意一种化合物：3.一种如权利要求1所述的芳基内酰胺环类化合物，其特征在于，所述芳基内酰胺环类化...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘明明，王洋，梁玉茹，乔雨，石静波，刘新华，刘学松，李荣，李涛，闫尧瑶，
申请(专利权)人：安徽医科大学，
类型：发明
国别省市：