一种硫酸特布他林杂质B的合成方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一种硫酸特布他林杂质B的合成方法。以对2

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸特布他林杂质B的合成方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种硫酸特布他林杂质B的合成方法。

技术介绍

[0002]硫酸特布他林(terbutaline，TBT)，又名间羟舒喘灵、叔丁喘宁、特布他林硫酸盐，是一种选择性β2肾上腺素受体兴奋剂，既有平喘、祛痰作用，又有舒张支气管作用，临床可用于支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿和其他肺部疾病所引起的支气管痉挛，也可用于预防早产及胎儿窒息。其结构式如下：硫酸特布他林的欧洲药典标准报道了4个杂质，其中杂质B结构如下：为保证临床用药安全，需要对硫酸特布他林中的杂质B进行质量控制。由于硫酸特布他林制备过程中只有微量杂质B产生，不易分离纯化作为杂质对照品，且现阶段无文献报道该杂质的合成路线，因此研究一种硫酸特布他林杂质B的方法非常有必要。

技术实现思路

[0003]针对现阶段对硫酸特布他林中的杂质B进行质量控制存在的问题，本专利技术提供一种硫酸特布他林杂质B的合成方法，以对2
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溴
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3', 5'
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二羟基苯乙酮为原料，经过酯化反应、取代反应、环合反应、水解反应、还原反应5步反应制得；原料易得，反应条件温和，总收率高，产物纯度高，为提高硫酸特布他林原料药的质量提供保证。
[0004]本专利技术的技术方案如下：一种硫酸特布他林杂质B的合成方法，包括以下步骤：（1）2
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溴
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3', 5'
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二羟基苯乙酮与乙酸酐在碱作用下，经酯化反应制得化合物1；（2）化合物1溶于溶剂1中，与叔丁胺经取代反应制得化合物2；（3）化合物2溶于溶剂2中，经环合反应制得化合物3；（4）化合物3溶于溶剂3中，加入碱性溶液，经水解反应制得化合物4；（5）化合物4于溶剂4中，经还原反应制得杂质B；其中，上述化合物1
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4及杂质B的结构式如下所示：
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。
[0005]进一步地，步骤（1）中还包括溶剂4，将2
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溴
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3', 5'
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二羟基苯乙酮溶解后，加入乙酸酐，在碱作用下进行酯化反应；所述的溶剂4为二氯甲烷、甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液。
[0006]优选地，步骤（1）中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种，优选三乙胺。
[0007]优选地，所述的溶剂1为甲醇、乙醇、甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、DMF或DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液，优选甲醇或乙醇。
[0008]优选地，所述的叔丁胺与化合物1的摩尔比为1～4：1。
[0009]优选地，所述的溶剂2为水、甲醇、乙醇、甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、DMF或DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液，优选甲醇或乙醇与水的混合溶液。
[0010]优选地，步骤（3）中，所述环合反应所使用的试剂为甲醛水溶液或多聚甲醛，优选多聚甲醛。
[0011]优选地，步骤（4）中，所述的溶剂3为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种与水的混合溶液，优选甲醇；所述的碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂溶液中的一种，优选氢氧化钠溶液。
[0012]优选地，步骤（5）中，所述的溶剂4为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或1, 2
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二氯乙烷中的一种或几种以任意比例的混合液，优选甲醇。
[0013]优选地，步骤（5）中，所述的还原剂为硼氢化钠、四氢铝锂。
[0014]合成的工艺流程为：
与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：1、本专利技术所述的硫酸特布他林杂质B的合成方法，共5步反应，原料易得，总收率大于50%，对采用外标法来严格控制硫酸特布他林杂质B含量做出贡献。
[0015]2、本专利技术合成方法操作简单，反应条件温和，产物纯度高，适用于药品质量研究，为提高硫酸特布他林原料药的质量提供保证。
附图说明
[0016]图1是本专利技术实施例3制备的硫酸特布他林杂质B的核磁图谱；图2是本专利技术实施例3制备的硫酸特布他林杂质B的质谱；图3是本专利技术实施例3制备的硫酸特布他林杂质B的液相纯度图谱。
具体实施方式
[0017]下面结合实施例对本专利技术做进一步说明，但不限定本专利技术。
[0018]实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
[0019]实施例11. 化合物1的合成将2
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溴
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3', 5'
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二羟基苯乙酮（0.46g，2.0mmol）)溶于4ml二氯甲烷中，加入1ml乙酸酐、二异丙基乙胺（1.3g，10.0mmol），室温搅拌反应，TLC监控反应结束（石油醚：乙酸乙酯=2：1，V/V）。减压蒸干，加入20ml水，并用20mlx3乙酸乙酯萃取，合并有机层。饱和碳酸氢钠溶液洗涤，纯水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干溶剂，减压浓缩后柱层析分离纯化，得白色固体0.52g，即化合物1，收率83%。
[0020]2. 化合物2的合成将化合物1（0.52g，1.65mmol）溶于10ml甲醇中，并加入叔丁胺（0.48g，6.6mmol），升温至60~70℃，搅拌6小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=2：1，V/V），减压蒸馏，所得剩余物经柱层析分离提纯，得白色固体0.48g，即为化合物2，收率95%。
[0021]3. 化合物3的合成将化合物2（0.48g，1.56mmol）溶于5ml水和5ml乙醇混合溶剂中，并加入1ml甲醛水溶液，室温下搅拌反应72h。TLC监控反应结束（石油醚：乙酸乙酯=2：1，V/V）。减压蒸出乙醇，降温至0~5℃搅拌析晶1h，过滤，干燥至恒重得白色固体0.42g，即化合物3，收率84%。
[0022]4. 化合物4的合成
将化合物3（0.42g，1.32mmol）溶于10mL乙醇中，搅拌加入氢氧化钠（0.4g，10.0mmol）和纯化水（2mL），升温至50
±
2℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=1：1，V/V），用2M盐酸溶液调节反应体系pH至5
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6，降温至0~5℃搅拌析晶1h，过滤，干燥至恒重得白色固体0.27g，即化合物4，收率87%。
[0023]5. 杂质B的合成将化合物4（0.27g，1.15mmol）溶于5mL四氢呋喃中，搅拌降温至0~5℃，加入四氢铝锂（0.17g，4.6mmol），搅拌4小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=1：1，V/V），向反应液中缓慢滴加饱和氯化铵纯化水（15mL）中，加入乙酸乙酯（15mL），搅拌5分钟，静置分层，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得类白色固体0.24g，即杂质B，收率88%，五步总收率50.5%。
[0024]实施例21. 化合物1的合成将2
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种硫酸特布他林杂质B的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）2
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溴
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3', 5'
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二羟基苯乙酮与乙酸酐在碱作用下，经酯化反应制得化合物1；（2）化合物1溶于溶剂1中，与叔丁胺经取代反应制得化合物2；（3）化合物2溶于溶剂2中，经环合反应制得化合物3；（4）化合物3溶于溶剂3中，加入碱性溶液，经水解反应制得化合物4；（5）化合物4于溶剂4中，经还原反应制得杂质B；其中，上述化合物1
‑
4及杂质B的结构式如下所示：4及杂质B的结构式如下所示：4及杂质B的结构式如下所示：4及杂质B的结构式如下所示：4及杂质B的结构式如下所示：。2.根据权利要求1所述的硫酸特布他林杂质B的合成方法，其特征在于：步骤（1）中还包括溶剂4，将2
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溴
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3', 5'
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二羟基苯乙酮溶解后，加入乙酸酐，在碱作用下进行酯化反应；所述的溶剂4为二氯甲烷、甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液。3.根据权利要求1所述的硫酸特布他林杂质B的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种，优选三乙胺。4.根据权利要求1所述的硫酸特布他林杂质B的合成方法，其特征在于：步...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文坤，王维剑，陈德俊，于明艳，王松，杨蕙如，
申请(专利权)人：山东省食品药品检验研究院，
类型：发明
国别省市：