N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物、合成方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一类N

【技术实现步骤摘要】
N
‑
芳基
‑
多元环并[C]‑2‑
吡啶酮衍生物、合成方法及其应用


[0001]本专利技术涉及有机化合物的合成制备
，具体涉及N
‑
芳基
‑
多元环并[C]‑2‑
吡啶酮衍生物、合成方法及其应用。

技术介绍

[0002]纤维化疾病是一种可发生于多种器官的疾病，其发病机制尚未被科学家获悉，但在整个的器官发生纤维化反应的进程中，主要表现是：由炎症、反复损伤等因素引起的组织实质细胞坏死，细胞外基质(ECM)过度积累，致使永久性瘢痕产生和器官衰竭，最终导致死亡。常见于肝癌、肾病、特发性肺纤维化、和心力衰竭等器官疾病。目前，该病发病率有逐年上升的趋势，对患者生活质量影响较大。吡非尼酮是一种口服的吡啶酮衍生物类小分子药物，被欧盟和美国FDA批准用于治疗轻度至中度的特发性纤维化疾病，它具有抗炎，抗氧化和广谱抗纤维化作用，其缺陷在于药效较低，需要高剂量服用，且易引起胃肠道和皮肤的不良反应，副作用大，仍不能满足治愈患者的需要。基于此，通过对吡非尼酮的结构进行修饰和改善，制备出新的对纤维化疾病更有效果的衍生化合物，具有潜在的实际应用价值。

技术实现思路

[0003]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了N
‑
芳基
‑
多元环并[C]‑2‑
吡啶酮衍生物、合成方法及其应用。本专利技术通过对吡啶环上5号位上的乙基进行修饰，引入氰基、羧基、酯基、酰胺基等基团，使得该类化合物具有比同类化合物具有更好的抗纤维化生物活性。
[0004]本专利技术的具体技术方案如下：
[0005]N
‑
芳基
‑
多元环并[C]‑2‑
吡啶酮衍生物，其化学通式如下述通式(Ⅲ)所示：
[0006][0007]其中，环A选自五元环、六元环、七元环中的一种；R1为
‑
CN或R
x
；R2选自甲氧基、卤素原子、甲基、卤代甲基、氢中的一种；R
x
选自
‑
CONHR3、
‑
COOR3；R3选自苯基、单取代芳基、多取代芳基、氢中的一种。
[0008]作为本专利技术上述技术方案的优选，所述的R3基团选自氢、对氯苄基、苯基以及邻碘苯基中的一种。
[0009]作为本专利技术上述技术方案的优选，所述的卤代甲基为三氟甲基，所述的卤素原子为氯。
[0010]当R1为
‑
CN时，N
‑
芳基
‑
多元环并[C]‑2‑
吡啶酮衍生物的合成方法包括以下步骤：
[0011]将如式(I)的化合物、氰化试剂以及添加剂溶于第一有机溶剂中，形成第一反应体系，反应得到如式(III1)的目标化合物；所述的添加剂为路易斯碱；
[0012][0013]其中，X为卤素原子。
[0014]在上述技术方案中，在反应结束后通常还包括对反应溶液的后处理，包括如下步骤：对反应液旋蒸浓缩除去大部分的第一有机溶剂，室温下加NaOH水溶液用以除去过量氰化试剂与水反应产生的氢氰酸，CH2Cl2多次萃取，再依次经饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析，展开剂为：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1，收集含目标化合物的洗脱液，旋蒸浓缩除去溶剂并干燥，即得产物。
[0015]作为本专利技术上述技术方案的优选，所述的氰化试剂为三甲基腈硅烷(TMSCN)。
[0016]作为本专利技术上述技术方案的优选，所述的第一有机溶剂选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种；作为优选，所述的第一有机溶剂为乙腈。
[0017]作为上述技术方案的优选，所述的添加剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、单水氢氧化锂中的一种；作为优选，选用碳酸钾。
[0018]作为上述技术方案的优选，反应在回流温度下进行，反应时间为10～24h。
[0019]当R1为R
x
，且R
x
为
‑
COOH时，N
‑
芳基
‑
多元环并[C]‑2‑
吡啶酮衍生物的合成方法包括以下步骤：
[0020]将如式(III1)的5
‑
(N
‑
芳基
‑
多元环并[C]‑2‑
吡啶酮)丙腈衍生物与强碱性水溶液加入到第二有机溶剂中形成第二反应体系，反应得到如式(III2)的5
‑
(N
‑
芳基
‑
多元环并[C]‑2‑
吡啶酮)丙酸衍生物；
[0021][0022]作为本专利技术上述技术方案的优选，所述的第二有机溶剂能与水互溶；优选为乙醇。
[0023]作为本专利技术上述技术方案的优选，所述的强碱性水溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾中一种或多种的水溶液。
[0024]当R1为R
x
，且R
x
不为
‑
COOH时，N
‑
芳基
‑
多元环并[C]‑2‑
吡啶酮衍生物的合成方法包括以下步骤：
[0025]使如式(III2)的5
‑
(N
‑
芳基
‑
多元环并[C]‑2‑
吡啶酮)丙酸衍生物和胺类或醇类化合物在碱性的第三反应体系中反应，反应得到如式(III3)的N
‑
芳基
‑
多元环并[C]‑2‑
吡啶酮衍生物；
[0026][0027]作为本专利技术上述技术方案的优选，所述的第三反应体系至少包括路易斯碱、有机溶剂、羰基活化试剂以及缩合试剂。
[0028]在上述技术方案中，所述的有机溶剂优选为二氯甲烷，第二路易斯碱选自DIPEA等有机胺类化合物，羰基活化试剂优选为EDCI，缩合试剂优选为HOBT。
[0029]本专利技术还提供了N
‑
芳基
‑
多元环并[C]‑2‑
吡啶酮衍生物在制备抗纤维化疾病的药物方面的应用。
[0030]通过MTT法测定N
‑
芳基
‑
多元环并[C]‑2‑
吡啶酮衍生物的IC
50
值，吡非尼酮作阳性对照物，结果表明这一类化合物具有比吡非尼酮更好的抗纤维化生物活性，由此可见，本专利技术所提供的N
‑
芳基
‑
多元环并[C]‑2‑
吡啶酮衍生物在抗纤维化方面具有更广的应用前景。
[0031]综上所述，本专利技术的有益效果如下：
[0032]本专利技术提供了一种新的N
‑
芳基
‑
多元环并[C]‑2‑
吡啶酮衍生物，比现有药品具有更高的抗纤维化病变的生理活性。
附图说明
[0033]图1为化合物A1的1H谱；
[0034]图2为化合物A1的
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.N
‑
芳基
‑
多元环并[C]
‑2‑
吡啶酮衍生物，其特征在于，其化学通式如下述通式(Ⅲ)所示：其中，环A选自五元环、六元环、七元环中的一种；R1为
‑
CN或R
x
；R2选自甲氧基、卤素原子、甲基、卤代甲基、氢中的一种；R
x
选自
‑
CONHR3、
‑
COOR3中的一种；R3选自苯基、单取代芳基、多取代芳基、氢中的一种。2.根据权利要求1所述的N
‑
芳基
‑
多元环并[C]
‑2‑
吡啶酮衍生物，其特征在于，所述的R3基团选自氢、对氯苄基、苯基以及邻碘苯基中的一种。3.权利要求1中所述的N
‑
芳基
‑
多元环并[C]
‑2‑
吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，当R1为
‑
CN时，所述的合成方法包括以下步骤：将如式(I)的化合物、氰化试剂以及添加剂溶于第一有机溶剂中，形成第一反应体系，反应得到如式(III1)的目标化合物；所述的添加剂为路易斯碱；其中，X为卤素原子。4.根据权利要求3所述的N
‑
芳基
‑
多元环并[C]
‑2‑
吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的氰化试剂为三甲基腈硅烷。5.根据权利要求3所述的N
‑
芳基
‑
多元环并[C]
‑2‑
吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的第一有机溶剂选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种。6.权利要求1中任一项所述的N
‑
芳基
‑
多元环并[C]
‑2‑
吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，当R1为R
x
，且R
x
为
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈万里，杨真，朱英红，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：