【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、目前，癌症诸如乳腺癌的脑转移的治疗展现令人生畏的临床挑战。在乳腺癌患者中，脑转移的发病率高达50％。临床数据指示，her2阳性乳腺癌有转移至脑中的倾向。值得注意的是，已证明抗her2疗法可用于控制颅外肿瘤，但不可用于控制颅内病灶。这些疗法不能控制转移性病灶(诸如her2阳性乳腺癌的脑转移)的原因主要在于治疗剂不能穿过血脑屏障(bbb)并进入脑实质。
技术实现思路
1、在一个方面中，本公开提供了一种分离的抗体，其包含一个或多个(例如，一个、两个或全部三个)选自由以下组成的组的互补决定区(cdr)：
2、(a)包含氨基酸序列seq id no:89的重链cdr1；
3、(b)包含氨基酸序列seq id no:90的重链cdr2；和
4、(c)包含氨基酸序列seq id no:91的重链cdr3，
5、其中以下中的至少一个：
6、seq id no:89中的x1不是t；
7、seq id no:89中的x2不是f；
8、seq id no:89中的x3不是t；
9、seq id no:90中的x1不是n；
10、seq id no:90中的x2不是n；
11、seq id no:90中的x3不是s；
12、seq id no:90中的x4不是g；
13、seq id no:90中的x5不是g；
14、seq id no
15、seq id no:91中的x1不是l；
16、seq id no:91中的x2不是g；
17、seq id no:91中的x3不是p；并且
18、seq id no:91中的x4不是s。
19、在一些实施方案中，重链cdr1包含氨基酸序列seq id no:89，其中x1是n、k、m或h。在一些实施方案中，重链cdr2包含氨基酸序列seq id no:90，其中x5是q。在一些实施方案中，重链cdr2包含氨基酸序列seq id no:90，其中x6是r、h或t。在一些实施方案中，重链cdr3包含氨基酸序列seq id no:91，其中x4是w、f、d、l或y。在一些实施方案中，重链cdr3包含氨基酸序列seq id no:91，其中x4是l。
20、在一些实施方案中，所述抗体包含一个或多个(例如，一个、两个或全部三个)选自由以下组成的组的cdr：
21、(a)包含氨基酸序列seq id no:89的重链cdr1；
22、(b)包含氨基酸序列seq id no:90的重链cdr2，其中x5是q；和
23、(c)包含氨基酸序列seq id no:91的重链cdr3，其中x4是l。
24、在一些实施方案中，所述抗体包含一个或多个(例如，一个、两个或全部三个)选自由以下组成的组的cdr：
25、(a)与选自由seq id no:4和49-52组成的组的氨基酸序列具有至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列同一性或相对于选自由seq id no:4和49-52组成的组的氨基酸序列具有至多两个氨基酸取代的重链cdr1；
26、(b)与选自由seq id no:5-6和53-55组成的组的氨基酸序列具有至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列同一性或相对于选自由seq id no:5-6和53-55组成的组的氨基酸序列具有至多两个氨基酸取代的重链cdr2；和
27、(c)与选自由seq id no:7-8和56-59组成的组的氨基酸序列具有至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列同一性或相对于选自由seq id no:7-8和56-59组成的组的氨基酸序列具有至多两个氨基酸取代的重链cdr3。
28、在一些实施方案中，所述抗体包含一个或多个(例如，一个、两个或全部三个)选自由以下组成的组的cdr：
29、(a)与氨基酸序列seq id no:4具有至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列同一性或相对于氨基酸序列seq id no:4具有至多两个氨基酸取代的重链cdr1；
30、(b)与氨基酸序列seq id no:5或seq id no:6具有至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列同一性或相对于氨基酸序列seq idno:5或seq id no:6具有至多两个氨基酸取代的重链cdr2；和
31、(c)与氨基酸序列seq id no:7或seq id no:8具有至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列同一性或相对于氨基酸序列seq idno:7或seq id no:8具有至多两个氨基酸取代的重链cdr3。
32、在一些实施方案中，所述抗体包含一个或多个(例如，一个、两个或全部三个)选自由以下组成的组的cdr：
33、(a)包含氨基酸序列seq id no:4的重链cdr1；
34、(b)包含氨基酸序列seq id no:5或seq id no:6的重链cdr2；和
35、(c)包含氨基酸序列seq id no:7或seq id no:8的重链cdr3。
36、在一些实施方案中，所述抗体包含一个或多个(例如，一个、两个或全部三个)选自由以下组成的组的cdr：
37、(a)包含氨基酸序列seq id no:4的重链cdr1；
38、(b)包含氨基酸序列seq id no:6的重链cdr2；和
39、(c)包含氨基酸序列seq id no:7的重链cdr3。
40、在一些实施方案中，所述抗体包含一个或多个(例如，一个、两个或全部三个)选自由以下组成的组的cdr：
41、(a)包含氨基酸序列seq id no:4的重链cdr1；
42、(b)包含氨基酸序列seq id no:5的重链cdr2；和
43、(c)包含氨基酸序列seq id no:8的重链cdr3。
44、在一些实施方案中，所述抗体包含一个或多个(例如，一个、两个或全部三个)选自由以下组成的组的cdr：
45、(a)包含氨基酸序列seq id no:4的重链cdr1；
46、(b)包含氨基酸序列seq id no:6的重链cdr2；和
47、(c)包含氨基酸序列seq id no:8的重链cdr3。
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1.一种分离的抗体，其包含一个或多个选自由以下组成的组的互补决定区(CDR)：
2.如权利要求1所述的分离的抗体，其中所述重链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:89，其中X1是N、K、M或H。
3.如权利要求1所述的分离的抗体，其中所述重链CDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:90，其中X5是Q。
4.如权利要求1所述的分离的抗体，其中所述重链CDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:90，其中X6是R、H或T。
5.如权利要求1所述的分离的抗体，其中所述重链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:91，其中X4是W、F、D、L或Y。
6.如权利要求1所述的分离的抗体，其中所述重链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:91，其中X4是L。
7.如权利要求1所述的分离的抗体，其包含一个或多个选自由以下组成的组的CDR：
8.如权利要求1所述的分离的抗体，其包含一个或多个选自由以下组成的组的CDR：
9.如权利要求8所述的分离的抗体，其包含一个或多个选自由以下组成的组的C
10.如权利要求9所述的分离的抗体，其包含一个或多个选自由以下组成的组的CDR：
11.如权利要求10所述的分离的抗体，其包含一个或多个选自由以下组成的组的CDR：
12.如权利要求10所述的分离的抗体，其包含一个或多个选自由以下组成的组的CDR：
13.如权利要求10所述的分离的抗体，其包含一个或多个选自由以下组成的组的CDR：
14.如权利要求8所述的分离的抗体，其包含有包含与SEQ ID NO:1-3中的任一个具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的重链可变区。
15.如权利要求8所述的分离的抗体，其包含有包含SEQ ID NO:1-3中的任一个的氨基酸序列的重链可变区。
16.一种分离的抗体，其包含：
17.如权利要求16所述的分离的抗体，其还包含一个或多个选自由以下组成的组的CDR：
18.如权利要求16所述的分离的抗体，其还包含一个或多个选自由以下组成的组的CDR：
19.如权利要求16所述的分离的抗体，其中所述轻链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:13。
20.如权利要求16所述的分离的抗体，其中所述轻链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。
21.如权利要求17所述的分离的抗体，其包含有包含与SEQ ID NO:9-10中的任一个具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变区。
22.如权利要求17所述的分离的抗体，其包含有包含SEQ ID NO:9-10中的任一个的氨基酸序列的轻链可变区。
23.一种分离的抗体，其包含有包含以下的抗原结合位点：
24.如权利要求23所述的分离的抗体，其中所述抗原结合位点包含：
25.如权利要求24所述的分离的抗体，其中所述抗原结合位点包含有包含与SEQ IDNO:1-3中的任一个具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的重链可变区和包含与SEQ IDNO:9-10中的任一个具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变区。
26.如权利要求24所述的分离的抗体，其中所述抗原结合位点包含有包含SEQ ID NO:1-3中的任一个的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:9-10中的任一个的氨基酸序列的轻链可变区。
27.如权利要求23所述的分离的抗体，其还包含有包含一个或多个选自由以下组成的组的CDR的第二抗原结合位点：
28.如权利要求27所述的分离的抗体，其中所述第二抗原结合位点包含有包含与SEQID NO:15具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的重链可变区。
29.如权利要求27所述的分离的抗体，其中所述第二抗原结合位点还包含一个或多个选自由以下组成的组的CDR：
30.如权利要求29所述的分离的抗体，其中所述第二抗原结合位点包含有包含与SEQID NO:9-10中的任一个具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变区。
31.如权利要求29所述的分离的抗体，其中所述第一抗原结合位点和所述第二抗原结合位点包含相同轻链CDR1、CDR2和CDR3序列。
32.如权利要求31所述的分离的抗体，其包含选自表1中所列出的组合的重链和轻链CDR。
33.一种分离的抗体，其包含选自表2中所列出的组合的重链和轻链。
34.一种分离的抗体，其包含：
35.如权利要求3...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种分离的抗体，其包含一个或多个选自由以下组成的组的互补决定区(cdr)：
2.如权利要求1所述的分离的抗体，其中所述重链cdr1包含氨基酸序列seq id no:89，其中x1是n、k、m或h。
3.如权利要求1所述的分离的抗体，其中所述重链cdr2包含氨基酸序列seq id no:90，其中x5是q。
4.如权利要求1所述的分离的抗体，其中所述重链cdr2包含氨基酸序列seq id no:90，其中x6是r、h或t。
5.如权利要求1所述的分离的抗体，其中所述重链cdr3包含氨基酸序列seq id no:91，其中x4是w、f、d、l或y。
6.如权利要求1所述的分离的抗体，其中所述重链cdr3包含氨基酸序列seq id no:91，其中x4是l。
7.如权利要求1所述的分离的抗体，其包含一个或多个选自由以下组成的组的cdr：
8.如权利要求1所述的分离的抗体，其包含一个或多个选自由以下组成的组的cdr：
9.如权利要求8所述的分离的抗体，其包含一个或多个选自由以下组成的组的cdr：
10.如权利要求9所述的分离的抗体，其包含一个或多个选自由以下组成的组的cdr：
11.如权利要求10所述的分离的抗体，其包含一个或多个选自由以下组成的组的cdr：
12.如权利要求10所述的分离的抗体，其包含一个或多个选自由以下组成的组的cdr：
13.如权利要求10所述的分离的抗体，其包含一个或多个选自由以下组成的组的cdr：
14.如权利要求8所述的分离的抗体，其包含有包含与seq id no:1-3中的任一个具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的重链可变区。
15.如权利要求8所述的分离的抗体，其包含有包含seq id no:1-3中的任一个的氨基酸序列的重链可变区。
16.一种分离的抗体，其包含：
17.如权利要求16所述的分离的抗体，其还包含一个或多个选自由以下组成的组的cdr：
18.如权利要求16所述的分离的抗体，其还包含一个或多个选自由以下组成的组的cdr：
19.如权利要求16所述的分离的抗体，其中所述轻链cdr3包含氨基酸序列seq id no:13。
20.如权利要求16所述的分离的抗体，其中所述轻链cdr3包含氨基酸序列seq id no:14。
21.如权利要求17所述的分离的抗体，其包含有包含与seq id no:9-10中的任一个具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变区。
22.如权利要求17所述的分离的抗体，其包含有包含seq id no:9-10中的任一个的氨基酸序列的轻链可变区。
23.一种分离的抗体，其包含有包含以下的抗原结合位点：
24.如权利要求23所述的分离的抗体，其中所述抗原结合位点包含：
25.如权利要求24所述的分离的抗体，其中所述抗原结合位点包含有包含与seq idno:1-3中的任一个具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的重链可变区和包含与seq idno:9-10中的任一个具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变区。
26.如权利要求24所述的分离的抗体，其中所述抗原结合位点包含有包含seq id no:1-3中的任一个的氨基酸序列的重链可变区和包含seq id no:9-10中的任一个的氨基酸序列的轻链可变区。
27.如权利要求23所述的分离的抗体，其还包含有包含一个或多个选自由以下组成的组的cdr的第二抗原结合位点：
28.如权利要求27所述的分离的抗体，其中所述第二抗原结合位点包含有包含与seqid no:15具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的重链可变区。
29.如权利要求27所述的分离的抗体，其中所述第二抗原结合位点还包含一个或多个选自由以下组成的组的cdr：
30.如权利要求29所述的分离的抗体，其中所述第二抗原结合位点包含有包含与seqid no:9-10中的任一个具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变区。
31.如权利要求29所述的分离的抗体，其中所述第一抗原结合位点和所述第二抗原结合位点包含相同轻链cdr1、cdr2和cdr3序列。
32.如权利要求31所述的分离的抗体，其包含选自表1中所列出的组合的重链和轻链cdr。
33.一种分离的抗体，其包含选自表2中所列出的组合的重链和轻链。
34.一种分离的抗体，其包含：
35.如权利要求34所述的分离的抗体，其中所述第一fc多肽包含有包含所述tfr结合位点的修饰的ch3结构域。
36.如权利要求35所述的分离的抗体，其中所述修饰的ch3结构域来源于人igg1、igg2、igg3或igg4 ch3结构域。
37.如权利要求35所述的分离的抗体，其中根据eu编号，所述修饰的ch3结构域包含一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或十一个在包含380、384、386、387、388、389、390、413、415、416和421的一组氨基酸位置中的取代。
38.如权利要求35所述的分离的抗体，其中根据eu编号，所述修饰的ch3结构域包含在位置380处的glu、leu、ser、val、trp、tyr或gln；在位置384处的leu、tyr、phe、trp、met、pro或val；在位置386处的leu、thr、his、pro、asn、val或phe；在位置387处的val、pro、ile或酸性氨...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿比拉·班德尤帕德亚伊，阿丽萨·杰恩·克莱门斯，金度真，米歇尔·E·皮佐，山璐，小理查德·提奥利斯，唐家恒，
申请(专利权)人：戴纳立制药公司，
类型：发明
国别省市：
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