【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗亨特综合征的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年2月7日提交的美国临时申请序列号 62/971,758、2020年10月14日提交的美国临时申请序列号 63/091,704、2020年11月9日提交的美国临时申请序列号63/111,586 以及2021年1月11日提交的美国临时申请序列号63/135,974的优先权。以上引用的申请的全部内容在此以本文引用的方式并入。
技术介绍
[0003]亨特综合征(Hunter syndrome)或MPS II是一种由IDS遗传突变引起的罕见X连锁隐性病症。艾杜糖醛酸2
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硫酸酯酶(IDS)活性不足会引起糖胺聚糖(GAG)硫酸乙酰肝素(HS)和硫酸皮肤素(DS)积聚，并导致多种器官和组织中发生溶酶体功能障碍。大约三分之二的患者显示神经病变表型(nMPS II)。已经批准IDS的重组形式治疗亨特综合征，但它对大脑影响甚微，因为难以跨越血脑屏障(BBB)递送重组酶。因此，需要更有效的疗法来治疗亨特综合征的外周和中枢神经系统 (CNS)症状。此外，还需要新的方法和生物标志物来评价疾病活动性和对这类新开发的治疗剂的治疗响应。
技术实现思路
[0004]因此，本文所述的某些实施方案提供了一种治疗有需要的受试者的亨特综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的本文所述的包含ETV:IDS蛋白的药物组合物。
[0005]某些实施方案还提供了一种治疗有需要的受试者的亨特综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用治...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者的亨特综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的包含蛋白质的药物组合物，其中所述药物组合物的施用使所述受试者的脑脊髓液(CSF)中的糖胺聚糖(GAG)的水平降低到在健康的受试者或未患亨特综合征的受试者中测量的基线水平，并且其中所述蛋白质包含：a.第一Fc多肽，其连接于艾杜糖醛酸2
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硫酸酯酶(IDS)氨基酸序列、IDS变体氨基酸序列或其催化活性片段；和b.第二Fc多肽，其包含根据EU编号的以下氨基酸残基：i.在位置380处的Trp、Leu或Glu；ii.在位置384处的Tyr；iii.在位置386处的Thr；iv.在位置387处的Glu；v.在位置388处的Trp；vi.在位置389处的Ser或Ala；vii.在位置390处的Ser或Asn；viii.在位置413处的Thr；ix.在位置415处的Glu；x.在位置416处的Glu；以及xi.在位置421处的Phe。2.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约3mg/kg至约30mg/kg蛋白质。3.如权利要求2所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约3mg/kg蛋白质。4.如权利要求2所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约7.5mg/kg蛋白质。5.如权利要求2所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约15mg/kg蛋白质。6.如权利要求2所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约30mg/kg蛋白质。7.如权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每周施用一次。8.如权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。9.如权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中所述第二Fc多肽特异性结合于转铁蛋白受体。10.如权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中所述IDS氨基酸序列包含与SEQ ID NO:70具有至少90％同一性的氨基酸序列。11.如权利要求10所述的方法，其中所述IDS氨基酸序列包含选自由SEQ ID NO:70、90、170和174组成的组的序列。12.如权利要求1
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11中任一项所述的方法，其中连接于所述IDS氨基酸序列的所述第一Fc多肽包含SEQ ID NO:91、171或175的氨基酸序列。13.如权利要求1
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11中任一项所述的方法，其中连接于所述IDS氨基酸序列的所述第一Fc多肽包含SEQ ID NO:213、215或217的氨基酸序列。14.如权利要求1
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13中任一项所述的方法，其中所述IDS氨基酸序列连接于所述第一Fc多肽的N端。15.如权利要求1
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14中任一项所述的方法，其中所述第二Fc多肽包含：
a.在位置380处的Leu；b.在位置389处的Ala；以及c.在位置390处的Ser。16.如权利要求1
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14中任一项所述的方法，其中所述第二Fc多肽包含：a.在位置380处的Glu；b.在位置389处的Ala；以及c.在位置390处的Asn。17.如权利要求1
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14中任一项所述的方法，其中所述第二Fc多肽包含：a.在位置380处的Trp；b.在位置389处的Ser；以及c.在位置390处的Ser。18.如权利要求1
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14中任一项所述的方法，其中所述第二Fc多肽包含：a.在位置380处的Leu；b.在位置389处的Ser；以及c.在位置390处的Ser。19.如权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中连接于所述IDS氨基酸序列的所述第一Fc多肽包含SEQ ID NO:175；并且所述第二Fc多肽包含SEQ ID NO:92。20.如权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中连接于所述IDS氨基酸序列的所述第一Fc多肽包含SEQ ID NO:217；并且所述第二Fc多肽包含SEQ ID NO:189。21.如权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中连接于所述IDS氨基酸序列的所述第一Fc多肽包含SEQ ID NO:175；并且所述第二Fc多肽包含SEQ ID NO:95。22.如权利要求21所述的方法，其中所述第二Fc多肽还包含SEQ ID NO:89，其中SEQ ID NO:89连接于SEQ ID NO:95的N端。23.如权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中连接于所述IDS氨基酸序列的所述第一Fc多肽包含SEQ ID NO:217；并且所述第二Fc多肽包含SEQ ID NO:191。24.如权利要求23所述的方法，其中所述第二Fc多肽还包含SEQ ID NO:89，其中SEQ ID NO:89连接于SEQ ID NO:191的N端。25.如权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中连接于所述IDS氨基酸序列的所述第一Fc多肽包含SEQ ID NO:175；并且所述第二Fc多肽包含SEQ ID NO:168。26.如权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中连接于所述IDS氨基酸序列的所述第一Fc多肽包含SEQ ID NO:217；并且所述第二Fc多肽包含SEQ ID NO:207。27.如权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中连接于所述IDS氨基酸序列的所述第一Fc多肽包含SEQ ID NO:175；并且所述第二Fc多肽包含SEQ ID NO:169。28.如权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中连接于所述IDS氨基酸序列的所述第一Fc多肽包含SEQ ID NO:217；并且所述第二Fc多肽包含SEQ ID NO:199。29.如权利要求1
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28中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的施用使所述受试者的CSF中的一种或多种分析物的水平降低了至少约10％、15％、20％、25％或30％，其中所述降低是相对于在所述施用之前所述受试者中的相应一种或多种分析物的水平，其中所述一种或多种分析物选自由以下组成的组：神经丝轻链(Nf
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L)、在髓样细胞上表达的可溶性触
发受体2(sTREM2)、双(单酰基甘油)磷酸酯(BMP)、神经节苷脂和鞘脂。30.如权利要求29所述的方法，其中所述药物组合物的施用使所述受试者的CSF中的所述一种或多种分析物的水平降低到在健康的受试者中或在未患亨特综合征的受试者中测量的基线水平。31.如权利要求1
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30中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的施用使所述受试者的血清中的一种或多种分析物的水平相对于在所述施用之前所述受试者的血清中的相应一种或多种分析物的水平降低了至少约30％、40％、50％、60％或70％，其中所述一种或多种分析物选自由以下组成的组：GAG和Nf
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L。32.如权利要求31所述的方法，其中所述药物组合物的施用使所述受试者的血清中的GAG的水平降低到在健康的受试者中或在未患亨特综合征的受试者中测量的基线水平。33.如权利要求31所述的方法，其中所述药物组合物的施用使所述受试者的血清中的Nf
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L的水平降低到在健康的受试者中或在未患亨特综合征的受试者中测量的基线水平。34.如权利要求1
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33中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的施用使所述受试者的尿液中的GAG的水平相对于在所述施用之前所述受试者的尿液中的所述GAG的水平降低了至少约30％、40％、50％、60％或70％。35.如权利要求34所述的方法，其中所述药物组合物的施用使所述受试者的尿液中的GAG的水平降低到在健康的受试者中或在未患亨特综合征的受试者中测量的基线水平。36.如权利要求1
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35中任一项所述的方法，其中相对于在所述药物组合物的施用之前针对所述受试者测量的基线水平，所述药物组合物的施用提高或维持所述受试者的如厕能力百分比(TAP)。37.如权利要求1
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36中任一项所述的方法，其中相对于在所述药物组合物的施用之前针对所述受试者测量的基线水平，所述药物组合物的施用提高或维持所述受试者在认知类别或行为类别中的定性个别化教育计划(IEP)轨迹。38.如权利要求1
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37中任一项所述的方法，其中如通过听性脑干响应(ABR)评估或标准听力测试所评估，相对于在所述药物组合物的施用之前针对所述受试者测量的基线水平，所述药物组合物的施用提高或维持所述受试者的听力。39.如权利要求1
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38中任一项所述的方法，其中如通过MRI或超声波所评估，相对于在所述药物组合物的施用之前针对所述受试者测量的基线水平，所述药物组合物的施用改变了所述受试者的肝脏体积。40.如权利要求1
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39中任一项所述的方法，其中如通过MRI或超声波所评估，相对于在所述药物组合物的施用之前针对所述受试者测量的基线水平，所述药物组合物的施用改变了所述受试者的脾脏体积。41.如权利要求1
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40中任一项所述的方法，其中所述受试者是男性受试者。42.如权利要求1
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41中任一项所述的方法，其中所述受试者是约2至18岁。43.如权利要求1
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41中任一项所述的方法，其中所述受试者是约2至10岁。44.如权利要求1
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41中任一项所述的方法，其中所述受试者是约5至10岁。45.如权利要求1
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41中任一项所述的方法，其中所述受试者小于4岁。46.如权利要求1
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45中任一项所述的方法，其中所述受试者的体重≥15kg。47.如权利要求1
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45中任一项所述的方法，其中所述受试者的体重≥19kg。
48.如权利要求1
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47中任一项所述的方法，其中所述受试者的发育商(DQ)<85。49.如权利要求1
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48中任一项所述的方法，其中所述受试者的发育商(DQ)在约6个月或更长的时间段内下降至少10个点。50.如权利要求1
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49中任一项所述的方法，其中所述受试者患有神经病变型亨特综合征(nMPS II)或与已确认患有神经病变型亨特综合征(nMPS II)的血亲具有相同的IDS基因的遗传突变。51.如权利要求1
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50中任一项所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用所述药物组合物。52.如权利要求51所述的方法，其中所述受试者在所述药物组合物的施用后没有经历输注相关响应(IRR)。53.如权利要求52所述的方法，其中IRR是过敏反应。54.如权利要求52所述的方法，其中IRR是过敏症。55.如权利要求52
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54中任一项所述的方法，其中在没有预处理或共同施用用于输注相关反应(IRR)的药物下向所述受试者施用所述药物组合物。56.如权利要求51所述的方法，其中在进行预处理或共同施用用于输注相关反应(IRR)的药物下向所述受试者施用所述药物组合物。57.如权利要求55或56所述的方法，其中所述用于输注相关反应的药物是选自由以下组成的组的一者或多者：抗组胺、退热药和皮质类固醇。58.如权利要求1
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57中任一项所述的方法，其中在所述药物组合物的施用之后尿液总GAG浓度(归一化至肌酐)相对于基线水平没有增加，其中所述基线水平是在所述药物组合物的施用之前针对所述受试者测量的。59.如权利要求1
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57中任一项所述的方法，其中在所述药物组合物的施用之后尿液总GAG浓度(归一化至肌酐)相对于基线水平降低，其中所述基线水平是在所述药物组合物的施用之前针对所述受试者测量的。60.如权利要求58或59所述的方法，其中所述受试者中的尿液总GAG浓度的稳定或降低证实了所施用的剂量的安全性。61.如权利要求1
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60中任一项所述的方法，其中在所述药物组合物的施用之后抗药物抗体(ADA)的发生率相对于基线水平没有增加，其中所述基线水平是在所述药物组合物的施用之前针对所述受试者测量的。62.如权利要求1
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60中任一项所述的方法，其中在所述药物组合物的施用之后抗药物抗体(ADA)的发生率相对于基线水平增加不到10％，其中所述基线水平是在所述药物组合物的施用之前针对所述受试者测量的。63.如权利要求1
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62中任一项所述的方法，其中严重不良事件(SAE)的频率小于约1/1000。64.如权利要求1
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63中任一项所述的方法，其中在至少4次每周剂量后所述药物组合物的施用使所述受试者的CSF中的糖胺聚糖(GAG)的水平降低了至少50％、60％、70％、75％、80％、85％或90％，其中所述降低是相对于在施用之前所述受试者中GAG的CSF水平。65.如权利要求64所述的方法，其中在4次每周剂量后所述药物组合物的施用使所述受试者的CSF中的所述糖胺聚糖(GAG)的水平降低了至少50％、60％、70％、75％、80％、85％或
90％。66.如权利要求1
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63中任一项所述的方法，其中在至少8次每周剂量后所述药物组合物的所述施用使所述受试者的CSF中的糖胺聚糖(GAG)的水平降低了至少50％、60％、70％、75％、80％、85％或90％，其中所述降低是相对于在施用之前所述受试者中GAG的CSF水平。67.如权利要求66所述的方法，其中在8次每周剂量后所述药物组合物的施用使所述受试者的CSF中的所述糖胺聚糖(GAG)的水平降低了至少50％、60％、70％、75％、80％、85％或90％。68.如权利要求1
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63中任一项所述的方法，其中在至少12次每周剂量后所述药物组合物的施用使所述受试者的CSF中的糖胺聚糖(GAG)的水平降低了至少50％、60％、70％、75％、80％、85％或90％，其中所述降低是相对于在施用之前所述受试者中GAG的CSF水平。69.如权利要求68所述的方法，其中在12次每周剂量后所述药物组合物的施用使所述受试者的CSF中的所述糖胺聚糖(GAG)的水平降低了至少50％、60％、70％、75％、80％、85％或90％。70.如权利要求1
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69中任一项所述的方法，其中在至少4次每周剂量后所述药物组合物的施用使所述受试者的尿液中的糖胺聚糖(GAG)的水平降低了至少50％、60％、70％、75％、80％、85％或90％，其中所述降低是相对于在施用之前所述受试者中GAG的尿液水平。71.如权利要求70所述的方法，其中在4次每周剂量后所述药物组合物的施用使所述受试者的尿液中的所述糖胺聚糖(GAG)的水平降低了至少50％、60％、70％、75％、80％、85％或90％。72.如权利要求1
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69中任一项所述的方法，其中在至少8次每周剂量后所述药物组合物的施用使所述受试者的尿液中的糖胺聚糖(GAG)的水平降低了至少50％、60％、70％、75％、80％、85％或90％，其中所述降低是相对于在施用之前所述受试者中GAG的尿液水平。73.如权利要求72所述的方法，其中在8次每周剂量后所述药物组合物的施用使所述受试者的尿液中的所述糖胺聚糖(GAG)的水平降低了至少50％、60％、70％、75％、80％、85％或90％。74.如权利要求70
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73中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的施用使所述受试者的尿液中的所述糖胺聚糖(GAG)的水平降低到在健康的受试者或未患亨特综合征的受试者中测量的基线水平。75.如权利要求64
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74中任一项所述的方法，其中所述GAG是硫酸乙酰肝素。76.如权利要求75所述的方法，其中在至少4次每周剂量后所述药物组合物的施用使所述受试者的CSF中的硫酸乙酰肝素的水平降低了至少80％，其中所述降低是相对于在施用之前所述受试者中的CSF硫酸乙酰肝素水平。77.如权利要求75所述的方法，其中在至少12次每周剂量后所述药物组合物的施用使所述受试者的CSF中的硫酸乙酰肝素的水平降低了至少70％，其中所述降低是相对于在施用之前所述受试者中的CSF硫酸乙酰肝素水平。78.如权利要求64
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74中任一项所述的方法，其中所述GAG是硫酸皮肤素。79.如权利要求1
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78中任一项所述的方法，其中在至少8次每周剂量后所述药物组合物的施用使所述受试者的CSF中的神经节苷脂的水平降低了至少10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％，其中所述降低是相对于在施用之前所述受试者
中神经节苷脂的CSF水平。80.如权利要求79所述的方法，其中在8次每周剂量后所述药物组合物的施用使所述受试者的CSF中的所述神经节苷脂的水平降低了至少10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。81.如权利要求79或80所述的方法，其中所述神经节苷脂是GM3。82.如权利要求1
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81中任一项所述的方法，其中在至少8次每周剂量后所述药...
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