一种GLP-1受体和GCG受体共激动多肽衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种GLP

【技术实现步骤摘要】
一种GLP
‑
1受体和GCG受体共激动多肽衍生物


[0001]本专利技术涉及多肽衍生物及其应用
，尤其涉及一种GLP
‑
1受体和GCG受体共激动多肽衍生物。

技术介绍

[0002]糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对分泌不足和/或胰岛素利用障碍引起的碳水化合物、蛋白质、脂肪等代谢紊乱性疾病，以高血糖为主要标志，可由遗传和环境等多种因素引起。糖尿病主要分为1型糖尿病和2型糖尿病，其中大多数患者为2型糖尿病患者(据统计，约占90％)。2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)，旧称非胰岛素依赖型糖尿病(noninsulin
‑
dependent diabetes mellitus，NIDDM)或成人发病型糖尿病(adult
‑
onset diabetes)，患者特征为高血糖、相对缺乏胰岛素、胰岛素抵抗等。目前，临床上使用的治疗2型糖尿病的药物主要有双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、DPP
‑
4受体抑制剂、SGLT
‑
2受体抑制剂和GLP
‑
1衍生物。而其中，GLP
‑
1衍生物由于具有与胰岛素类似的降糖效果，但同时几乎无低血糖风险、兼具减重效果和心血管保护功能，正逐渐成为2型糖尿病的主要治疗药物和研究热点。
[0003]GLP
‑
1(胰高血糖素样肽
‑
1)是由末端空肠、回肠和结肠的L细胞所分泌的一种葡萄糖依赖性降血糖多肽激素，与GLP
‑
1受体特异性结合后发挥降糖作用。GLP
‑
1的主要优点是具有血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用，避免了糖尿病治疗中常存在的产生低血糖症的危险。除了调节血糖，GLP
‑
1也可以阻止胰腺β细胞退化，刺激β细胞的增殖和分化，能从源头上改善糖尿病进程。此外，GLP
‑
1还具有抑制胃酸分泌、延迟胃排空、抑制食欲等作用，具有部分减重效果。但是如果需要实现较好的体重减轻作用，一般需要加大给药剂量，而大剂量给予GLP
‑
1衍生物容易产生胃肠道副作用，并且往往因耐受性差而导致治疗窗较窄。
[0004]GCG(胰高血糖素)是在胰脏的α细胞中生成的激素，在机体寒冷、饥饿等应激状态下作用于肝脏，将肝脏中的糖原进行分解而提高血糖。由于其能通过刺激糖原分解和糖原异生来增加血糖的急性能力而为人熟知(Jiang&Zhang,Am.J.Physio.l Endocrinol.Metab.284:E671
‑
E678(2003))。实际上GCG在体内还具有促进脂肪降解、脂肪氧化、发热等作用(Diabetologia,2017,60,1851
‑
1861)，长期给药可以通过增加能量代谢量而呈现出体重减轻的药效；数十年以前首次报道了重复施用胰高血糖素能够改善啮齿动物的代谢，同时能够减轻啮齿动物的体重(Salter，Am.J.Clin.Nutr.8:535
‑
539(1960))；但GCG这些对能量代谢的有益作用因其固有的升血糖作用而未能得以应用。正因此，本专利技术开发同时具备GLP
‑
1受体和GCG受体激活活性的双靶点共激动剂，尤其是利用GCG体内具有促进脂肪降解、脂肪氧化等功能，实现对GLP
‑
1单靶点激动剂在减肥功效方面的显著增强。
[0005]胃泌酸调节素(OXM)是人体内的一种内源性GLP
‑
1受体和GCG受体双重激动剂，其急性生理作用包括抑制胃排空、摄食以及胃和胰腺的外分泌、提升静息能量消耗等，已有研究证明OXM在动物模型中具有良好的降糖减重作用。两篇独立的且同时的论文报告了，平衡的GLP
‑
1受体/GCG受体共激动剂的应用相对于纯GLP
‑
1激动剂而言，在啮齿动物肥胖的治疗
中显示出增强的效力和安全性，同时会改善血糖控制(Day等人Nat.Chem.Biol.5:749
‑
757(2009)；Pocai等人，Diabetes58:2258
‑
2266(2009))。但胃泌酸调节素(OXM)自身存在的一些问题，如稳定性差、受体活性低等，导致其给药剂量偏大，限制了其应用。
[0006]目前，关于多肽类GLP
‑
1/GCG受体双重激动剂，已公开的专利文件有：CN201911103118.6、CN201780013643.1、CN201680021972.6、CN201580030150.X、CN201380048137.8、WO2008/071972、WO2008/101017、WO2009/155258、WO2010/096052、WO2010/096142、WO2011/075393、WO2008/152403等，但目前，尚无相关的双重激动剂上市。
[0007]因此，具有良好的降糖减重作用的GLP
‑
1和GCG受体的共激动多肽及其衍生物目前仍存在巨大的临床需求，尤其是在具备更加优异的减重效果方面。

技术实现思路

[0008]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种GLP
‑
1受体和GCG受体共激动多肽衍生物。
[0009]本专利技术中术语“GLP
‑
1类似物”是指对人天然GLP
‑
1氨基酸进行修饰获得的多肽，所述修饰包括去除和/或取代(置换)和/或添加(延长)一个或多个氨基酸残基，所述氨基酸可以是天然存在的氨基酸，也可以是人工合成的氨基酸。
[0010]本专利技术中，术语“索马鲁肽”是指一种GLP
‑
1衍生物，其具有CAS登记号910463
‑
68
‑
2中的肽骨架和整体化合物结构。
[0011]本专利技术中，术语“受体激动剂”可被定义为与受体结合并引发天然配体典型的响应的化合物。完全激动剂可被定义为引发与天然配体相同量级的响应的激动剂(参见，例如，“Principles of Biochemistry”,AL Lehninger,DL Nelson,MMCox,第二版,Worth Publishers,1993,第763页)。因此，例如，“GLP
‑
1受体激动剂”可被定义为能够与GLP
‑
1受体结合并能够将其活化的化合物。
[0012]本专利技术中，术语“GCG受体激动剂”可被定义为能够与GCG受体结合并能够将其活化的化合物。
[0013]本专利技术中，“GLP
‑
1受体和GCG受体共激动多肽
″
能表现出相对于天然胰高血糖素针对胰高血糖素受体活性的至少约10％
‑
约500％或更大，并亦表现出相对于天然GLP
‑
1针对GLP
‑
1受体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种GLP
‑
1受体和GCG受体共激动多肽衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述衍生物为酰化连接脂肪酸侧链的GLP
‑
1和GCG受体共激动多肽，所述多肽的氨基酸序列如下式所示：X1X2X3GTFTSDYSX
12
YLX
15
X
16
X
17
X
18
AX
20
EFVX
24
WLLEGGPSSX
34
其中：X1选自Y或H；X2选自I、V或S；X3选自Q或H；X
12
选自R、K或S；X
15
选自E或D；X
16
选自E或S；X
17
选自R、K或Q；X
18
选自R、K或A；X
20
选自Q、K或H；X
24
选自K或E；X
34
选自G或G
‑
NH2；且其中，位置X
20
、X
24
中仅有一个为K。2.根据权利要求1所述的多肽衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：X1选自Y或H，X2选自V，X3选自Q，X
12
选自R，X
15
选自E，X
16
选自E，X
17
选自R，X
18
选自R，X
20
选自Q，X
24
选自K，X
34
选自G
‑
NH2；或，X1选自Y，X2选自V，X3选自Q，X
12
选自K，X
15
选自E，X
16
选自E，X
17
选自K，X
18
选自K，X
20
选自K，X
24
选自E，X
34
选自G
‑
NH2；或，X1选自H，X2选自I，X3选自Q，X
12
选自R，X
15
选自E，X
16
选自E，X
17
选自R，X
18
选自R，X
20
选自Q，X
24
选自K，X
34
选自G；或，X1选自H，X2选自S，X3选自H，X
12
选自S，X
15
选自D，X
16
选自S，X
17
选自Q，X
18
选自A，X
20
选自H，X
24
选自K，X
34

【专利技术属性】
技术研发人员：曹海燕，辛瑞，林兆生，王冠，王娟，张洪强，
申请(专利权)人：吉林惠升生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：