【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开总体上涉及含nlr家族pyrin结构域3(nlrp3)的小分子调节剂，和其作为治疗剂的用途。
技术介绍
1、在炎症性疾病的动物模型中，已显示抑制nlrp3激活会产生有效治疗效应。nlrp3调节剂、尤其是抑制剂在众多种需要更佳治疗选择或尚无适当疗法的自身炎症性和慢性炎症性疾病中具有广泛治疗潜力。靶向nlrp3依赖性细胞因子的疗法已获批准用于治疗性用途；然而，所述疗法相对于直接nlrp3拮抗剂具有明显缺点。业内仍亟需发现和临床开发拮抗nlrp3的分子。
技术实现思路
1、本文提供化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其可用于治疗和/或预防至少部分地由nlrp3介导的疾病。
2、在一些实施方案中，提供调节nlrp3的活性的化合物。在一些实施方案中，所述化合物抑制nlrp3的激活。
3、在另一实施方案中，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药以及药学上可接受的载体。
4、在另一实施方案中，提供一种用于治疗至少部分地由nlrp3介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括施用有效量的包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的药物组合物。
5、在另一实施方案中，提供一种用于治疗至少部分地由tnf-α介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括施用有效量的包含如本
6、本公开还提供组合物，包括药物组合物；包括所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的试剂盒；使用(或施用)并制备所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的方法；以及其中间体。
7、本公开进一步提供化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药或其组合物，其用于治疗至少部分地由nlrp3介导的疾病、病症或疾患的方法中。
8、此外，本公开提供所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药或其组合物的用途，其用于制造用以治疗至少部分地由nlrp3介导的疾病、病症或疾患的药剂。
9、此处的说明陈述本专利技术技术的示例性实施方案。然而，应认识到，此类说明不意图作为对本公开的范围的限制，而是作为对示例性实施方案的说明而提供。
10、1.定义
11、如本说明书中所用，以下词语、措辞和符号通常意图具有如下文所陈述的含义，除非在使用它们的上下文中另有指示。
12、不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的连接点。举例说来，-c(o)nh2是通过碳原子连接。在化学基团前端或末端的破折号是为方便起见；化学基团可以在不失去其普通含义的情形下绘示为具有或不具有一个或多个破折号。结构中沿直线绘示的波浪线或虚线指示基团的指定连接点。除非在化学上或结构上需要，否则化学基团的书写或命名顺序不指示或暗示任何方向性或立体化学。
13、前缀“cu-v”指示以下基团具有u至v个碳原子。举例说来，“c1-6烷基”指示烷基具有1至6个碳原子。
14、在本文中提及“约”一值或参数包括(并且描述)针对所述值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。术语“约x”还包括对“x”的说明。除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一”和“所述”还包括多个提及物。因此，例如，对“化合物”的提及包括多种此类化合物，并且对“分析”的提及包括提及本领域技术人员已知的一种或多种分析和其等效形式。
15、“烷基”是指无支链或分支链饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即c1-20烷基)、1至12个碳原子(即c1-12烷基)、1至8个碳原子(即c1-8烷基)、1至6个碳原子(即c1-6烷基)或1至4个碳原子(即c1-4烷基)。烷基的实例包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定数目的碳的烷基残基由化学名称命名或由分子式鉴定时，所有具有所述数目的碳的位置异构体均可以涵盖在内；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即-(ch2)3ch3)、仲丁基(即-ch(ch3)ch2ch3)、异丁基(即-ch2ch(ch3)2)和叔丁基(即-c(ch3)3)，并且“丙基”包括正丙基(即-(ch2)2ch3)和异丙基(即-ch(ch3)2)。
16、可以使用某些常用替代化学名称。举例说来，诸如二价“烷基”、二价“芳基”、二价杂芳基等二价基团也可以分别称为“亚烷基(alkylen e/alkylenyl)”(例如亚甲基、亚乙基和亚丙基)、“亚芳基(arylene/arylen yl)”(例如亚苯基或亚萘基，或亚杂芳基的喹啉基)。另外，除非另有明确指示，否则在基团组合在本文中被称为一个部分(例如芳基烷基或芳烷基)时，最后提及的基团含有使所述部分连接至分子的剩余部分的原子。
17、“烯基”是指含有至少一个(例如1-3个或1个)碳-碳双键并且具有2至20个碳原子(即c2-20烯基)、2至12个碳原子(即c2-12烯基)、2至8个碳原子(即c2-8烯基)、2至6个碳原子(即c2-6烯基)或2至4个碳原子(即c2-4烯基)的烷基。烯基的实例包括例如乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
18、“炔基”是指含有至少一个(例如1-3个或1个)碳-碳三键并且具有2至20个碳原子(即c2-20炔基)、2至12个碳原子(即c2-12炔基)、2至8个碳原子(即c2-8炔基)、2至6个碳原子(即c2-6炔基)或2至4个碳原子(即c2-4炔基)的烷基。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
19、“烷氧基”是指基团“烷基-o-”。烷氧基的实例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
20、“烷硫基”是指基团“烷基-s-”。“烷基亚硫酰基”是指基团“烷基-s(o)-”。“烷基磺酰基”是指基团“烷基-s(o)2-”。“烷基磺酰基烷基”是指-烷基-s(o)2-烷基。
21、“酰基”是指基团-c(o)ry，其中ry为氢、烷基、烯基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中X为O。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Y为O。
4.如权利要求1所述的化合物，其中X和Y为O。
5.如权利要求1所述的化合物，其中Z为O。
6.如权利要求1所述的化合物，其中Y和Z为O。
7.如权利要求1所述的化合物，其中X、Y或Z中的至少一者为O。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IA表示：
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IB表示：
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IC表示：
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5为C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基独立地任选经1至5个Z1取代。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5为嘧啶-2-基或1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基；其中每一者任选经1至5个Z1取代。
13.如权利要求11或12所述的化合
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5为5-氟嘧啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基、5-甲基嘧啶-2-基、1-环丁基哌啶-3-基、5-氰基-3-氟吡啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基或5-氯嘧啶-2-基。
15.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R4和R5一起形成杂环基或杂芳基环，其任选经1至8个Z1取代。
16.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式II表示：
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4为氢或C1-6烷基。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4为氢或甲基。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4为氢。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6为氢或C1-6烷基。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R7为氢。
22.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R6和R7接合形成C3-10环烷基。
23.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式III表示：
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2和R3一起形成C3-10环烷基或杂环基环；其中所述C3-10环烷基或所述杂环基独立地任选经1至8个Z1取代。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2和R3一起形成C3-10环烷基或杂环基环；其中所述C3-10环烷基或所述杂环基任选经1至8个卤基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2和R3一起形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基；其中每一者任选经1至8个卤基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代。
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R3为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或R2和R3一起形成C3-10环烷基或杂环基环；其中所述C3-10环烷基或所述杂环基任选经1至8个Z1取代。
28.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R2为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
29.如权利要求1-23或28中任一项所述的化合物，其中R3为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
30.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R2为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；并且R3为氢或C1-6烷基。
31.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R2和R3各自独立地为C1-6烷基。
32.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R2和R3为甲基。
33.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R2为甲基；R3为氢、甲基或三氟甲基；或R2和R3一起形成C3-5环烷基或4-5元杂环基环；其中所述C3-5环烷基或所述4-5元杂环基任选经1至2个卤基或甲基取代。
34.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IV表示：
35.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中各R1独立地为卤基。
36.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中各R1独立地为氟、溴、三氟甲基或环丙基。
37.一种选自表1或表2的化合物或其药学上可接受...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式i化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中x为o。
3.如权利要求1所述的化合物，其中y为o。
4.如权利要求1所述的化合物，其中x和y为o。
5.如权利要求1所述的化合物，其中z为o。
6.如权利要求1所述的化合物，其中y和z为o。
7.如权利要求1所述的化合物，其中x、y或z中的至少一者为o。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式ia表示：
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式ib表示：
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式ic表示：
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r5为c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基独立地任选经1至5个z1取代。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r5为嘧啶-2-基或1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶基；其中每一者任选经1至5个z1取代。
13.如权利要求11或12所述的化合物，其中各z1独立地为卤基、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基或c3-10环烷基。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r5为5-氟嘧啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基、5-甲基嘧啶-2-基、1-环丁基哌啶-3-基、5-氰基-3-氟吡啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基或5-氯嘧啶-2-基。
15.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r4和r5一起形成杂环基或杂芳基环，其任选经1至8个z1取代。
16.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式ii表示：
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r4为氢或c1-6烷基。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r4为氢或甲基。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r4为氢。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r6为氢或c1-6烷基。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r7为氢。
22.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中r6和r7接合形成c3-10环烷基。
23.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式iii表示：
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r2和r3一起形成c3-10环烷基或杂环基环；其中所述c3-10环烷基或所述杂环基独立地任选经1至8个z1取代。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r2和r3一起形成c3-10环烷基或杂环基环；其中所述c3-10环烷基或所述杂环基任选经1至8个卤基、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r2和r3一起形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基；其中每一者任选经1至8个卤基、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代。
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r2为c1-6烷基或c1-6卤代烷基；r3为氢、c1-6烷基或c1-6卤代烷基；或r2和r3一起形成c3-10环烷基或杂环基环；其中所述c3-10环烷基或所述杂环基任选经1至8个z1取代。
28.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中r2为c1-6烷基或c1-6卤代烷基。
29.如权利要求1-23或28中任一项所述的化合物，其中r3为氢、c1-6烷基或c1-6卤代烷基。
30.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中r2为c1-6烷基或c1-6卤代烷基；并且r3为氢或c1-6烷基。
31.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中r2和r3各自独立地为c1-6烷基。
32.如权利要求1-23中任一项所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·L·巴格达萨里安，R·A·克雷格二世，J·迪·文森·费达戈，A·A·艾斯特达，B·J·霍夫曼，K·W·莱克萨，M·欧希波夫，A·托图姆克拉，
申请(专利权)人：戴纳立制药公司，
类型：发明
国别省市：
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