【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
oxafuramine(环氧弗拉明)，(1r)-n-乙基-1-[(2r)-氧杂环戊烷-2-基]-2-苯基乙胺及其盐酸盐和衍生物用于治疗在中枢毒蕈碱神经传递受损情况下的神经退行性疾病，其中所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病(ad)、血管性痴呆、路易体痴呆(dlb)、混合性痴呆、额颞叶变性(ftld)和帕金森病(pd)。
技术介绍
1、痴呆症是导致残疾和死亡的主要原因之一，是老年人的常见疾病。其特征在于记忆、语言和解决问题困难以及认知水平下降，这影响了日常生活和社交活动。痴呆症有不同的类型，包括阿尔茨海默病(ad)、血管性痴呆、路易体痴呆(dlb)、混合性痴呆、额颞叶变性(ftld)和帕金森病(pd)痴呆1,2。
2、ad是最常见的痴呆类型。每年约有1000万例新病例，ad可能占病例的60-70％。
3、dlb占老年痴呆症的15-25％。在dlb中，存在沿着pd与ad之间交界部分的一系列病理学。许多dlb患者具有ad的神经病理学特征，包括老年斑块和神经原纤维缠结。
4、据报道，胆碱能功能的改变与痴呆症的神经精神症状有关3，4。
5、此外，在ad、pd和dlb中，毒蕈碱受体m1在不同区域中发生改变5，据报道，m1受体密度在ad的皮层中中度降低6，7，特别是在海马体中中度降低，而在ad的纹状体中升高8。此外，m1受体在皮层和纹状体中具有高密度，而在丘脑和小脑中相对较低5。
6、颞叶皮层中m1毒蕈碱受体结合增加与dlb患者的妄想症有关，而m2结合增加与m2结合增加显著相关3。p>
7、m2和m4受体结合增加与dlb患者的视幻觉有关，靶向m2受体的拮抗剂用作dlb症状的可能治疗3，5，9。
8、m1受体在皮层和纹状体中具有高密度，而在丘脑和小脑中相对较低，m4受体主要在纹状体中表达5。m4受体被发现是在大鼠纹状体投射神经元中表达的主要亚型，构成全部毒蕈碱受体的50％，并与多巴胺d1受体共定位10，而m1受体位于携带d2的纹状体苍白球神经元10，11。
9、毒蕈碱m5受体选择性地富集在大鼠大脑的黑质(sn)和腹侧被盖区，这表明它们可能在多巴胺能传递的调节中发挥作用12，而腹侧被盖区(vta)的中脑边缘多巴胺能神经元的毒蕈碱调节在奖赏中起着重要作用，可能通过m5毒蕈碱型乙酰胆碱受体介导13。
10、因为m5毒蕈碱受体是与vta和sn多巴胺神经元相关的唯一毒蕈碱受体亚型，通过减少颞叶皮层中的m1受体结合和相邻(ba 32)的扣带皮层中的m4受体结合而与vta中的多巴胺再摄取抑制以及胆碱能增强相关，并且还因为vta和吻内侧被盖核(rostromedialtegmental nucleus，rmtg)各自都有助于阿片奖赏并且各自都接受来自背外侧被盖和脚桥被盖核的输入，作用于这些受体和功能的药物可能对阿片类物质诱导的依赖性治疗具有潜在意义14，15。
11、oxafuramine(环氧弗拉明)是一种兴奋剂，其被认为是用于治疗在中枢毒蕈碱神经传递受损情况下的神经退行性疾病如路易体痴呆(dlb)和/或阿尔茨海默病(ad)的潜在候选物。
12、oxafuramine的药理学结合谱从未被研究和/或发表过。
13、oxafuramine，(1r)-n-乙基-1-[(2r)-氧杂环戊烷-2-基]-2-苯基乙胺是一种精神兴奋剂，其在10-5m浓度下作为抑制剂作用于多巴胺转运体(dat)和去甲肾上腺素转运体(net)。
14、oxafuramine，(1r)-n-乙基-1-[(2r)-氧杂环戊烷-2-基]-2-苯基乙胺表现出毒蕈碱m4/m1/m5受体拮抗剂活性(在10-5m时约为51％、30％和25％(表1))，是胆碱能调节剂和认知增强剂。相比于m1和m5受体拮抗剂，m4受体拮抗剂被证明更能改善认知需求和运动控制，可潜在地用于治疗行为障碍和神经退行性疾病。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是一种式(i)的化合物
2、
3、r1＝h、-ch3或酰基
4、r2＝h或卤素原子，所述卤素原子选自：f、cl、br、i，
5、或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物，其用于预防和/或治疗在中枢毒蕈碱神经传递受损情况下的神经退行性疾病的用途，其中所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病(ad)、血管性痴呆、路易体痴呆(dlb)、混合性痴呆、额颞叶变性(ftld)和帕金森病(pd)。
6、本专利技术的另一个目的是一种药物组合物，其用于预防和/或治疗在中枢毒蕈碱神经传递受损情况下的神经退行性疾病的用途，所述药物组合物包含如权利要求1所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂，其中所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病(ad)、血管性痴呆、路易体痴呆(dlb)、混合性痴呆、额颞叶变性(ftld)和帕金森病(pd)。
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1.式(I)的化合物
2.根据权利要求1所述的用途的式(I)的化合物，其中，向有需要的患者施用0.1至400mg/kg/天，优选2至128mg/kg/天的治疗剂量。
3.根据权利要求1或2所述的用途的式(I)的化合物，其中，R1＝-CH3并且R2＝H。
4.一种药物组合物，其用于预防和/或治疗在中枢毒蕈碱神经传递受损情况下的神经退行性疾病的用途，所述药物组合物包含如权利要求1所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂，其中所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆、路易体痴呆(DLB)、混合性痴呆、额颞叶变性(FTLD)和帕金森病(PD)。
5.根据权利要求4所述的用途的药物组合物，其包含1mg至80mg，优选2mg至40mg的式(I)的化合物。
6.根据权利要求4或5所述的用途的药物组合物，其适合于口服施用或肠胃外施用。
7.根据权利要求6所述的用途的药物组合物，其为溶液或片剂或胶囊或透皮递送系统(TDS)的形式，所述溶液例如为可注射的溶液。p>...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)的化合物
2.根据权利要求1所述的用途的式(i)的化合物，其中，向有需要的患者施用0.1至400mg/kg/天，优选2至128mg/kg/天的治疗剂量。
3.根据权利要求1或2所述的用途的式(i)的化合物，其中，r1＝-ch3并且r2＝h。
4.一种药物组合物，其用于预防和/或治疗在中枢毒蕈碱神经传递受损情况下的神经退行性疾病的用途，所述药物组合物包含如权利要求1所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物，以及药学上可接...
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