化合物的固体形式制造技术

制备了本文指定为化合物I的2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物的固体形式
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求2020年12月18日提交的美国临时申请号63/127,816的优先权和权益，该临时申请的全部内容以引用方式并入本文。


[0003]本公开整体涉及调节真核起始因子2B(EIF2B)的化合物的固体形式、其药物组合物、其治疗用途以及用于制备该固体形式的工艺。

技术介绍

[0004]本公开涉及真核起始因子2B(EIF2B)的小分子调节剂及其作为治疗剂的用途，例如，在治疗疾病诸如阿尔茨海默病、帕金森病、消失性白质病、ALS和额颞叶痴呆中的用途。

技术实现思路

[0005]本公开提供了化合物I(CAS登记号2278265
‑
85
‑
1)及其盐、共晶体、溶剂化物和水合物的多晶型和/或无定形形式。本文还描述了用于制备化合物I的形式的工艺、包含化合物I的形式的药物组合物，以及使用此类形式和药物组合物治疗由EIF2B介导的疾病的方法。
附图说明
[0006]图1A是化合物I形式A的X射线粉末衍射图。图1B是化合物I形式A的长时间X射线粉末衍射图。
[0007]图2是化合物I形式A的热重分析(TGA)(顶线)和差示扫描量热仪(DSC)曲线(底线)。
[0008]图3是化合物I形式A的动态蒸气吸附(DVS等温线图)。
[0009]图4是化合物I形式B的X射线粉末衍射图。
[0010]图5A是化合物I形式C的X射线粉末衍射图。图5B是化合物I形式C的长时间X射线粉末衍射图。
[0011]图6是化合物I形式C的热重分析(TGA)(顶线)和差示扫描量热仪(DSC)曲线(底线)。
[0012]图7是化合物I形式C的动态蒸气吸附(DVS等温线图)。
[0013]图8是化合物I形式A的热
‑
冷
‑
热差示扫描量热仪(DSC)研究。底线表示化合物I形式D的DSC。
[0014]图9示出了新制备的(底部)和在不同条件下储存7天后的化合物I形式D的X射线粉末衍射图。
[0015]图10A描绘了化合物I形式A不对称单元分子1的热椭球(ORTEP)图。图10B描绘了化合物I形式A不对称单元分子2的热椭球(ORTEP)图。
[0016]图11A示出了化合物I形式C不对称单元(
‑
OCF3中无序的第1部分)的热椭球图。图11B示出了化合物I形式C不对称单元(
‑
OCF3中无序的第2部分)的热椭球图。
具体实施方式
[0017]本文指定为化合物I的化合物2
‑
(4
‑
氯苯氧基)
‑
N
‑
[3
‑
[5
‑
[顺式
‑3‑
(三氟甲氧基)环丁基]‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基]‑1‑
双环[1.1.1]戊烷基]乙酰胺具有下式：
[0018][0019]化合物I是真核起始因子2B的调节剂。它的合成和使用方法描述于PCT国际申请公布号WO 2019/032743中，该国际申请以全文引用的方式并入本文。
[0020]1.定义
[0021]如在本专利说明书中所使用的，以下词语和短语通常旨在具有如下所阐述的含义，除非在使用它们的上下文中另有指示。
[0022]术语“包含(comprise)”及其变化形式，例如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应以开放的、包含的含义来解释，即，解释为“包括但不限于”。进一步地，单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指代物，除非上下文明确地另有指示。因此，对“该化合物”的提及包括多种此类化合物，并且对“该测定”的提及包括对一种或多种本领域技术人员已知的测定及其等效物的提及。
[0023]本文对“约”值或参数的提及包括(并描述了)针对该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量
±
10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量
±
5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量
±
2.5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量
±
1％。此外，术语“约X”包括对“X”的描述。
[0024]对贯穿本公开的值的数值范围的列举旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值(包括限定该范围的值)的速记符号，并且每个单独值如同其在本文中被单独列举一样并入在本专利说明书中。
[0025]本文提供了化合物I或其盐、共晶体、溶剂化物或水合物的形式。在一个实施方案中，对化合物I或其盐、共晶体、溶剂化物或水合物的形式的提及意指组合物中存在的化合物I或其盐、共晶体、溶剂化物或水合物的至少50％至99％(例如，至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)呈指定的形式。例如，在一个实施方案中，对化合物I形式A的提及意指组合物中存在的化合物I的至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％是形式A。
[0026]术语“固体形式”是指包括无定形以及结晶形式的固态材料类型。术语“结晶形式”是指多晶型物以及溶剂化物、水合物等。术语“多晶型物”是指具有特定物理特性(诸如X射线衍射、熔点等)的特定晶体结构。
[0027]术语“共晶体”是指经由非共价相互作用连接的本文公开的化合物和一种或多种非离子化共晶体形成剂(co
‑
crystal former)的分子复合物。在一些实施方案中，本文公开的共晶体可包括化合物I的非离子化形式(例如，化合物I游离形式)和一种或多种非离子化共晶体形成剂，其中非离子化化合物I和该一种或多种共晶体形成剂通过非共价相互作用连接。在一些实施方案中，本文公开的共晶体可包括化合物I的离子化形式(例如，化合物I的盐)和一种或多种非离子化共晶体形成剂，其中离子化化合物I和该一种或多种共晶体形成剂通过非共价相互作用连接。共晶体可另外以无水、溶剂化或水合形式存在。在某些情况下，与母体形式(即，游离分子、两性离子等)或母体化合物的盐相比，共晶体可具有改善的特性。改善的特性可以是增加的溶解度、增加的溶解、增加的生物利用度、增加的剂量反应、降低的吸湿性、增加的稳定性、正常无定形的化合物的结晶形式、难以成盐或不能成盐的化合物的结晶形式、降低的形式多样性、更期望的形态等。用于制备和表征共晶体的方法是本领域技术人员已知的。
[0028]术语“共晶体形成剂”或“共形成剂”是指与化合物I或本文公开的任何其他化合物缔合的本文公开的一种或多种药学上可接受的碱或药学上可接受的酸。
[0029本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.2
‑
(4
‑
氯苯氧基)
‑
N
‑
[3
‑
[5
‑
[顺式
‑3‑
(三氟甲氧基)环丁基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基]
‑1‑
双环[1.1.1]戊
‑1‑
基]乙酰胺的形式C多晶型物，其表现出具有位于18.5、23.3、25.1和25.8处的以
±
0.2度2
‑
θ表示的峰的X射线粉末衍射图，其中所述X射线粉末衍射图是使用CuKα辐射制得的。2.如权利要求1所述的形式C多晶型物，其中所述衍射图进一步包含选自17.3、17.9和20.2的一个或多个以
±
0.2度2
‑
θ表示的峰。3.如权利要求1
‑
2中任一项所述的形式C多晶型物，其中所述衍射图进一步包含选自14.4、17.3、17.9、20.2和20.6的两个或更多个以
±
0.2度2
‑
θ表示的峰。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的形式C多晶型物，其具有基本上没有位于16.4、16.9、22.2、22.6和22.9
±
0.05
°
2θ处的峰的X射线粉末衍射图。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的形式C多晶型物，其中所述衍射图基本上如图5所示。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的形式C多晶型物，其特征在于显示出位于约132.3℃的吸热起始的差示扫描量热法(DSC)曲线。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的形式C多晶型物，其中所述差示扫描量热法(DSC)曲线基本上如图6所示。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的形式C多晶型物，其中所述动态蒸气吸附(DVS)等温线基本上如图7所示。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的形式C多晶型物，其中所述多晶型物是无水物。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的形式C多晶型物，其中所述多晶型物具有约1.02微克/毫升的水溶解度。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的形式C多晶型物，其通过使2
‑
(4
‑
氯苯氧基)
‑
N
‑
[3
‑
[5
‑
[顺式
‑3‑
(三氟甲氧基)环丁基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基]
‑1‑
双环[1.1.1]戊
‑1‑
基]乙酰胺的形式A多晶型物经受高能研磨而产生，所述形式A多晶型物表现出具有位于22.2、22.6和22.9处的以
±
0.2度2
‑
θ表示的峰的X射线粉末衍射图，其中所述X射线粉末衍射图是使用CuKα辐射制得。12.2
‑
(4
‑
氯苯氧基)
‑
N
‑
[3
‑
[5
‑
[顺式
‑3‑
(三氟甲氧基)环丁基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基]
‑1‑
双环[1.1.1]戊
‑1‑
基]乙酰胺的形式A多晶型物，其表现出具有位于22.2、22.6和22.9处的以
±
0.2度2
‑
θ表示的峰的X射线粉末衍射图，其中所述X射线粉末衍射图是使用CuKα辐射制得的，其中所述化合物被微粉化。13.如权利要求12所述的形式A多晶型物，其中所述衍射图进一步包含选自17.8、20.0、20.8和21.0的一个或多个以
±
0.2度2
‑
θ表示的峰。14.如权利要求12所述的形式A多晶型物，其中所述衍射图进一步包含选自17.8、20.0、20.8、21.0和26.7的两个或更多个以
±
0.2度2
‑
θ表示的峰。15.如权利要求12
‑
14中任一项所述的形式A多晶型物，其具有基本上没有位于16.4、16.9、18.5、23.3、25.1和25.8
±
0.05度2
‑
θ
±
0.05

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：戴纳立制药公司，
类型：发明
国别省市：