【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药领域，是关于一种新型蛋白降解靶向嵌合体(protac)化合物，其制备方法，及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(i)所示的杂环类化合物、其制备方法及含有该杂环类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为bcl-2降解剂的用途和在制备用于治疗和/或预防bcl-2介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
技术介绍
1、protac(proteolysis targeting chimera)是一种杂合双功能小分子化合物。其结构中含有两种不同配体:一个是泛素连接酶e3配体,另一个是与靶蛋白结合配体,两个配体之间由连接臂相连。protac通过将靶蛋白和细胞内的泛素连接酶e3拉近,形成靶蛋白-protac-e3三元复合物,接着e3泛素连接酶给靶蛋白标记泛素化蛋白标签,随后启动细胞内强大的泛素化—蛋白酶体系统，特异性地降解靶蛋白，进而达到抑制相应蛋白信号通路的作用(cell biochem funct.2019,37,21-30)。与传统的小分子抑制剂相比，protac展现出了独特的优势:1、protac不需要与目标靶蛋白长时间和高强度的结合,并且降解靶蛋白过程类似于催化反应,可循环结合，降解靶蛋白。从而降低药物的系统暴露量，减少毒副作用的发生。2、靶蛋白被降解后需要重新合成才能恢复功能,因此降解靶蛋白比抑制其活性显示出更加高效、持久的抗肿瘤作用，且不易发生因靶蛋白突变而产生的耐药性。3、对于目前认为不可成药的靶点，例如转录因子，支架蛋白和调控蛋白等，protac也具有治疗潜力(cell chem.bi
2、抑制凋亡信号通路可促进肿瘤的发生。bcl-xl和bcl-2属于抗凋亡bcl-2(b-celllymphoma 2,bcl-2)蛋白家族，通过保护肿瘤细胞不发生凋亡，在促进肿瘤起始、进展和耐药发展中发挥重要作用。在许多恶性血液病(如非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病等)中可检测到bcl-2基因异常扩增；bcl-xl在许多实体肿瘤细胞(如结直肠癌、宫颈癌等)和恶性血液病细胞的亚群中过表达[cancer discov.2022；12(5):1217-1232；mol cancer.2015；14:126]。因此，靶向bcl-2和bcl-xl的药物具有广阔的肿瘤治疗前景。
3、目前，bcl-2选择性小分子抑制剂维奈托克已获批用于成人慢性淋巴细胞性白血病或小淋巴细胞淋巴瘤，以及联合阿扎胞苷、地西他滨或小剂量阿糖胞苷治疗成人(大于75岁)新诊断的急性髓系白血病或有合并症不能使用强化诱导化疗的患者，临床取得了较好的疗效[nat rev cancer.2022；22(1):45-64]。但是部分病人经过一段时间治疗后会产生耐药，主要是由于bcl-2突变(如g101v、d103y突变等)、上调bcl-xl等。此外，维奈托克对实体肿瘤的治疗作用有限，因为大多数实体肿瘤细胞不依赖bcl-2存活[j hematol oncol2022；15(1):75；nat commun.2018；9(1):3513]。因此，开发靶向bcl-2/xl的药物可能克服维奈托克治疗疾病的局限性，扩大适应症，并且能克服耐药性。
4、虽然bcl-xl是目前最重要的癌症靶点之一，但由于bcl-xl是血小板存活所必需的[cell death dis 2015；6(4):e1721]，目前未有安全有效的靶向bcl-xl药物获批上市。abt-263作为bcl-2，bcl-xl和bcl-w的抑制剂，临床前研究数据显示出优异的抑制肿瘤效果。但在临床实验中，因抑制bcl-xl而诱导靶向性和剂量限制性血小板减少的严重毒性而未获批准[lancet oncol.2010；11(12):1149-59]。如何规避靶向bcl-xl导致的血小板毒性成为药物研发的关键。由于血小板中e3连接酶低表达，可以利用protac技术减少靶向bcl-xl引起的血小板减少。通过开发bcl-2/xl protac，同时靶向bcl-2和bcl-xl，达到增强抗肿瘤活性，降低血小板毒性的效果。因此bcl-2/xlprotac可能成为更有潜力的肿瘤治疗方法。
5、已公开的bcl-2蛋白靶向降解protac化合物的专利申请包括wo2019144117a1、wo2017184995a1、wo2021222114a1和wo2020163823a2等。
技术实现思路
1、本公开的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：
2、
3、其中：
4、环a选自*端与l相连，+端与苯基相连；
5、环a’为环烷基或杂环基；
6、r1选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(ch2)snr2ar2b、环烷基和环烷基烷基；
7、r1a选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基、硝基、-(ch2)snr2ar2b、环烷基和环烷基烷基；
8、r1b、r1c、r1d、r1e和r1f相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基、硝基、-(ch2)snr2ar2b、环烷基和环烷基烷基；
9、r2选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、氰基、羟基、硝基、-(ch2)snr2ar2b、环烷基和环烷基烷基；
10、环b选自环烷基、杂环基和*端与环c相连；
11、环b1为芳基或杂芳基；
12、环b2为环烷基或杂环基；
13、环c选自芳基、杂芳基和*端与y相连；
14、环c1为芳基或杂芳基；
15、环c2为环烷基或杂环基；
16、r3和r4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基、硝基、-(ch2)snr2ar2b、环烷基和环烷基烷基；或者，r3和r4与其各自相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基、硝基、-(ch2)snr2ar2b、环烷基和环烷基烷基中的一个或多个取代基所取代；
17、各个r3a和各个r4a相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基、硝基、-(ch2)snr2ar2b、环烷基和环烷基烷基；
18、y为键或c(o)；
19、x为o或nh；
20、r5选自-s(o)r5a、-s(o)2r5a、卤素、硝基、氰基和卤代烷基；
21、r5a选自烷基、卤代烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L为L1与环A相连，L5与A相连；
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L2为3至12元杂环基；优选地，L2为4至7元杂环基；更优选地，L2为*端与L3相连。
4.根据权利要求1至3任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L3为C(O)；和/或L4为C1-10亚烷基。
5.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
6.根据权利要求1至5任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中X为NH；和/或R为氢原子。
7.根据权利要求1至6任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B为5至6元杂环基或环B1为5或6元杂芳基，环B2为5或6元杂环基；为单键或双键；优选地，环B选自更优选地，环B为*端与环C相连。
8.根据权利要求1至7任一项所述的通式(I)所示的
9.根据权利要求1至8任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4均为氢原子；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成5至8元杂环基。
10.根据权利要求1至9任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自
11.根据权利要求5至10任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L1选自CH2、CH2CH2和N(CH3)CH2，N(CH3)CH2中的CH2端与环L2相连；和/或环L2为*端与C(O)相连；和/或L5为键或O。
12.根据权利要求1至11任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中A选自优选选自
13.根据权利要求1至12任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自优选为更优选为*端与L或L1相连，+端与苯基相连。
14.根据权利要求1至13任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为卤素；和/或R2为氢原子。
15.根据权利要求1至14任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R5为C1-6卤代烷基磺酰基；优选地，R5为-S(O)2CF3。
16.根据权利要求1至15所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环D为5或6元杂环基；和/或Rb为C1-6羟烷基；和/或v为0或1；优选地，选自
17.化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物或其可药用的盐：
18.一种通式(II-1B)、(II-2B)、(II-3B)或(III-4A)所示的化合物或其盐：
19.化合物或其盐，其选自：
20.一种制备根据权利要求5所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
21.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求21所述的药物组合物在制备用于降解BCL-2蛋白的药物中的用途。
23.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求21所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由BCL-2介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
24.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求21所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防骨髓纤维化或癌症的药物中的用途；其中所述的癌症为实体瘤或血液恶性肿瘤，优选选自白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑癌、滑膜肉瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、肺癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨瘤、骨软骨瘤、肉瘤、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、绒毛膜癌、肾癌、甲状腺癌、真性红细胞增多症、输尿管肿瘤、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤；所述白血病优选选自慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病和急性髓细胞性白血病；所述淋巴瘤优选为非...
【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中l为l1与环a相连，l5与a相连；
3.根据权利要求1或2所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中l2为3至12元杂环基；优选地，l2为4至7元杂环基；更优选地，l2为*端与l3相连。
4.根据权利要求1至3任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中l3为c(o)；和/或l4为c1-10亚烷基。
5.根据权利要求1或2所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐：
6.根据权利要求1至5任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中x为nh；和/或r为氢原子。
7.根据权利要求1至6任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为5至6元杂环基或环b1为5或6元杂芳基，环b2为5或6元杂环基；为单键或双键；优选地，环b选自更优选地，环b为*端与环c相连。
8.根据权利要求1至7任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中环c选自苯基、10元杂芳基和其中环c1为5或6元杂芳基，环c2为5或6元环烷基或5或6元杂环基；为单键或双键；优选地，环c选自苯基、更优选地，环c为苯基；*端与y相连。
9.根据权利要求1至8任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r3和r4均为氢原子；或者r3和r4与其各自相连的碳原子一起形成5至8元杂环基。
10.根据权利要求1至9任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自
11.根据权利要求5至10任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中l1选自ch2、ch2ch2和n(ch3)ch2，n(ch3)ch2中的ch2端与环l2相连；和/或环l2为*端与c(o)相连；和/或l5为键或o。
12.根据权利要求1至11任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中a选自优选选自
13.根据权利要求1至12任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a选自优选为更优选为*端与l或l1相连，+端与苯基相连。
14.根据权利要求1至13任一项所述的通式(i)所示的...
【专利技术属性】
技术研发人员：董平，李心，蒋宏健，曹虎，贺峰，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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