【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药领域，涉及一种稠合多环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(i)所示的稠合多环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物，以及其作为mk2抑制剂的用途和用于治疗和/或预防自体免疫病症、慢性或急性炎症性病症和自体炎症性病症的用途。
技术介绍
1、炎症细胞因子在自身免疫疾病致病过程中发挥重要作用。中和关键炎性细胞因子的生物制剂如抗tnfα的抗体已证明可用于治疗炎症性疾病，如银屑病、克罗恩病(cd)、类风湿性关节炎(ra)以及脊柱关节炎等。生物制剂目前都是肠外给药，并且随着用药时间的延长，药效会有降低的风险，因此，需要开发新的口服治疗炎性疾病的新疗法。
2、p38 mapk在1994被确定为炎性细胞因子生物合成的关键调节因子，众多的研发机构开展了针对p38的小分子激酶抑制剂的工作。大部分p38激酶抑制剂在动物疾病模型中表现出药效，但由于没有足够的安全窗口而进一步进行临床开发。3个进入到临床二期的p38化合物，在针对患有ra或cd的患者中进行临床实验，实验最初阶段都观察到疾病评分或炎症的生物标志物的降低，然后持续给药会带来快速耐药反应。分析这种现象主要是由于抑制p38，除了抑制炎症外，还会激活p38的反馈机制。鉴于p38信号通路在细胞因子生物合成中的重要作用，靶向p38上游或下游通路分子可能会规避调节反馈并提供持续抑制炎症细胞因子所需的持久治疗益处。
3、mapk活化蛋白激酶2(mk2)是p38的直接下游底物，通过增加包括il-6和tnfa在内的促炎细胞因子mrna的
4、现已公开的mk2抑制剂的专利申请有wo2016044463a2、wo2018170204a1、wo2018170201a1、wo2018170200a1和wo2014149164a1等。
技术实现思路
1、本公开的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：
2、
3、其中：
4、环a选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
5、t选自键、亚烷基、-o-、-nra-、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-so2-、-c(s)-和-p(o)2-，其中所述的亚烷基任选被选自氧代基、氘原子、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
6、ra选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、-(crarb)mnrcrd、环烷基、环烷基烷基和杂环基烷基；
7、r1a、r2和r2a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、氘代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基和-oso3h；或者r2和r2a一起形成＝o；
8、r1选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、-(crxry)wor9、-s(o)sr9、-(crxry)wnr10r11、-c(o)nr10r11、-c(o)r9、-c(o)or9、-nr12c(o)r9、-s(o)snr10r11、-nr12s(o)2r9、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
9、r3和r1与各自相连的原子一起形成杂环基，所述杂环基任选被一个或多个rb取代；或者，r3和r2与各自相连的原子一起形成杂环基，所述杂环基任选被一个或多个rc取代；
10、y0为n或cr4；
11、y1为n或cr4a；
12、y2为n或cr4b；
13、r4、r4a和r4b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、-(crxry)wor9、-(crxry)wnr10r11、-c(o)nr10r11、-c(o)r9、-c(o)or9、氰基、硝基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基；
14、r5选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、羟烷基、氰基、-or9、-s(o)sr9、-oso3h、-oso2r9、-oc(o)r9和-op(o)2or9；或者，r5为弹头基团；
15、各个r6相同或不同，且各自独立地选自氧代基、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、羟烷基、烯基、炔基、-oso3h、-(crerf)jor13、-(crerf)jnr14r15、-c(o)nr14r15、-oc(o)r13、-c(o)r13、-c(o)or13、-nr16c(o)r13、-nr16c(o)or13、-nr16c(o)nr14r15、-s(o)nr13、-nr16s(o)2r13、氰基、硝基和-(crerf)jcy；其中所述烷基、烯基和炔基各自独立地任选被一个或多个rd取代；
16、cy选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个re取代；
17、r7和r8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、羟烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、烷氧基烷基、氰基、氨基、-nh烷基和-n(烷基)2；
18、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、rc和rd在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、氘代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个rf取代；
19、或者r10和r11与相连的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选被一个或多个rf1取代；或者r14和r15与相连的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选被一个或多个rf2取代；
20、rb、rc、rd、re、rf、rf1和rf2在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氧代基、氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氘代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、氰基、硝基、-or19、-(crhri)vn本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1a为氢原子；和/或R2a为氢原子。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R7为氢原子；和/或R8为氢原子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为6元杂芳基；优选地，环A为嘧啶基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y0为N；和/或Y2为CH。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3和R1与各自相连的原子一起形成5至8元杂环基，且R2为氢原子；或者，R3和R2与各自相连的原子一起形成4至8元杂环基，且R1为氢原子。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用
9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R5为卤素；优选地，R5为Cl。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y1为CR4a，R4a选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，Y1为CH。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R6a为R13为C1-6烷基；Cy为5或6元杂环基，所述5或6元杂环基任选被一个或多个RE取代；RE选自卤素、羟基和C1-6烷氧基；优选地，R6a为R13为C1-6烷基；W为O或CRvRu；Rv和Ru相同或者不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和C1-6烷氧基；p为1或2；更优选地，R6a选自
12.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
13.一种通式(IA)所示的化合物或其盐：
14.化合物或其盐，其选自以下任一化合物：
15.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
16.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
17.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求16所述的药物组合物在制备MK2抑制剂中的用途。
18.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防自体免疫病症、慢性或急性炎症性病症、自体炎症性病症、纤维化病症、代谢病症、赘瘤形成和心脏血管或脑血管病症的药物中的用途；所述自体免疫病症、慢性或急性炎症性病症和自体炎症性病症优选选自炎症性肠道疾病、溃疡性结肠炎、银屑病、克罗恩病(CD)、多发性硬化、牛皮癣、关节炎、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、隐热蛋白相关周期性综合症、穆克尔-韦尔斯综合症(Muckle-Wells syndrome)、家族性冷因性自体炎症性综合症、新生儿发作多系统炎症疾病、TNF受体相关周期性综合症、急性和慢性胰脏炎、动脉粥样硬化、痛风、急性呼吸窘迫综合症、自体免疫性溶血性综合症、自体免疫性和炎症性肝炎、自体免疫性神经病、自体免疫性卵巢衰竭、自体免疫性睪丸炎、自体免疫性血小板减少、全身性红斑性狼疮症、脉管炎综合症、垂体炎、特发性血小板性紫癜、天疱疮、自体免疫性聋、脑膜炎、心肌炎、齿龈炎、小肠结肠炎、鼻窦炎、葡萄膜炎、眼炎、视神经炎、胃溃疡、食道炎、腹膜炎、齿根骨膜炎、皮肌炎、胃炎、肌炎和支气管炎；所述关节炎优选选自类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎、幼年期关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和脊柱关节炎。
...【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r1a为氢原子；和/或r2a为氢原子。
3.根据权利要求1或2所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r7为氢原子；和/或r8为氢原子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a为6元杂芳基；优选地，环a为嘧啶基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中y0为n；和/或y2为ch。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r3和r1与各自相连的原子一起形成5至8元杂环基，且r2为氢原子；或者，r3和r2与各自相连的原子一起形成4至8元杂环基，且r1为氢原子。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中t为-o-。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r5为卤素；优选地，r5为cl。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中y1为cr4a，r4a选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；优选地，y1为ch。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r6a为r13为c1-6烷基；cy为5或6元杂环基，所述5或6元杂环基任选被一个或多个re取代；re选自卤素、羟基和c1-6烷氧基；优选地，r6a为r13为c1-6烷基；w为o或crvru；rv和ru相同或者不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和c1-6烷氧基；p为1或2；更优选地，r6a选自
12.根据权利要求1至11中任一...
【专利技术属性】
技术研发人员：张志高，刘柏年，李心，贺峰，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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