【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药。特别涉及通式(i)所示的一种新的苯并噁嗪并吗啉类化合物及其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及其在制备预防或治疗fxa靶点相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
1、凝血是人体对抗失血的自然防御机制，其维持了正常血液流动和血液凝固之间的平衡。血栓形成是指在静脉或动脉血管中形成血液凝块。凝块形成后会减慢或阻塞正常的血液流动，也可能会脱落跟随血液循环进入器官，引起相应器官缺血、缺氧、坏死、淤血或水肿的病理过程即为栓塞。血栓形成是三大心血管杀手——心脏病、中风和静脉血栓栓塞的常见病理基础。根据血栓形成的部位不同，血栓栓塞源于动脉或静脉。富含血小板的动脉粥样硬化斑块破裂引起的动脉血栓形成是导致心肌梗死(mi)和中风的主要原因。静脉血栓栓塞(vte)包括深静脉血栓形成(dvt)是由腿部大静脉中沉积的富含纤维蛋白的血块引起的，当血块脱落时，其到达肺动脉阻塞血流，这种情况被称为肺栓塞(pe)。由于发病率和死亡率不断上升，血栓性疾病对人类生命构成重大威胁。
2、现有的抗血栓形成药物分为抗血小板药物、抗凝血药物和纤维蛋白溶解药物。活化的丝氨酸蛋白酶因子xa(fxa)是凝血酶原复合物的活性成分，可催化凝血酶原(因子ii)转化为凝血酶(因子iia)，xa因子位于内、外源凝血通路交界处，对血栓形成起关键性作用，是非常有临床价值的抗凝血作用靶点(current medicinal chemistry,2019,26,3175-3200)。fxa抑制剂的代表性药物主要有利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班及贝曲沙班，利伐沙班
3、
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种结构新颖的苯并噁嗪并吗啉类化合物及其制备方法，其药物组合物，所述化合物或药物组合物可以有效治疗与fxa相关的血栓栓塞性疾病。一方面，本专利技术涉及一种如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2、
3、其中，
4、x为－ch2－或－c(＝o)－；
5、y为－ch2－或－c(＝o)－；
6、z选自h、f、cl、br、c1-c3烷基；
7、r1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基、n-甲基乙酰胺基；
8、r1中所述取代或未取代的苯基中，取代基为－so2r3，所述r3为c1-c3烷基；
9、r1中所述的取代或未取代的3-6元杂环基和取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自n、o、s中的杂原子；
10、r1中所述的取代或未取代的3-6元杂环基和取代或未取代的5-6元杂芳基中，取代基选自f、cl、br、c1-c3烷基、氧代、乙酰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 c1-c3烷氧基、c1-c3烷胺基；
11、r2选自－c(＝o)r5、－so2r5；
12、所述r5选自取代或未取代的c1-c3烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
13、r5中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自n、o、s中的杂原子；
14、r5中所述的取代基为选自如下基团的单取代或相同或不相同的多取代，f、cl、br、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷胺基。
15、在另一优选例中，所述的化合物由通式(ii)所示：
16、
17、其中，z、r1、r2定义同本专利技术第一方面所述。
18、在另一优选例中，所述的化合物由通式(iii)所示：
19、
20、其中，z、r1、r2定义同同本专利技术第一方面所述。
21、在一些实施方案中，通式(ii)所示结构中：
22、z选自h或f；
23、r1选自取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取
24、代或未取代的取代或未取代的
25、r1中所述的取代基选自f、cl、br、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-c3烷基、 c1-c3烷氧基、c1-c3烷胺基；
26、r2选自－c(＝o)r5、－so2r5；
27、所述r5选自甲基、
28、在一些实施方案中，通式(iii)所示结构中：
29、z选自h或f；
30、r1选自取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的
31、r1中所述的取代基选自f、cl、br、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-c3烷基、 c1-c3烷氧基、c1-c3烷胺基；
32、r2选自－c(＝o)r5、－so2r5；
33、所述r5选自甲基、
34、更进一步地，本专利技术具有代表性的化合物结构如下：
35、
36、
37、
38、本专利技术第二方面提供了制备本专利技术第一方面任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
39、(1)
40、
41、i-1在合适的溶剂(由醇类溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇与四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、二氧六环或丙酮组成的混合溶剂)中与酸(例如对甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、盐酸、三氟乙酸)反应制得i-2；
42、i-2在碱性条件(例如有机碱：三乙胺、二异丙基乙基胺、dbu等，或无机碱：碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠等)在合适的溶剂(例如：甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯或丙酮等)中，置于-10～30℃中，与r’so2cl反应得i-3；
43、i-3与邻苯二甲酰亚胺钾盐在适当的溶剂(例如：n,n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈)中，于70～100℃加热反应，制得邻苯二甲酰亚胺类化合物，其再与伯胺类试剂(例如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、异丙胺、联胺、羟胺)在适当溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇)中，于30～100℃加热反应可得i-4；或i-3与叠氮化钠在适当的溶剂(例如：n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈)中，于70～100℃加热反应，制得叠氮类化合物，其在适当溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯或任意组成的混合溶剂)中，采用适当催化剂(钯碳、铑碳、氢氧化钯、兰尼镍)催化加氢得i-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(II)所示：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(III)所示：
4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，
5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，
6.根据权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其为选自下列化合物：
7.制备权利要求1至6中任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
8.一种药物组合物，其包括至少一种权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种药学上可接受的辅料。
9.权利要求1-6任一项所述化合物或其药学可接受的盐或者权利要求8所述的药物组合物在制备预防或治疗FXa靶点相关疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9的应用，所述FXa靶点相关疾病为血管栓塞性疾病，优选血管栓塞性疾病为心肌梗塞、心绞痛、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状功脉分
...【技术特征摘要】
1.如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(ii)所示：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(iii)所示：
4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，
5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，
6.根据权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其为选自下列化合物：
7.制备权利要求1至6中任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
【专利技术属性】
技术研发人员：张东峰，黄海洪，赵红义，王铧浩，吴亚男，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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