【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药领域，是关于一种新型蛋白降解靶向嵌合体(protac)化合物，其制备方法，及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(i)所示的稠环类化合物、其制备方法及含有该稠环类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为egfr抑制剂和/或降解剂的用途和在制备用于治疗和/或预防egfr介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
技术介绍
1、protac(proteolysis targeting chimera)是一种杂合双功能小分子化合物。其结构中含有两种不同配体：一个是泛素连接酶e3配体，另一个是与靶蛋白结合配体，两个配体之间由连接臂相连。protac通过将靶蛋白和细胞内的泛素连接酶e3拉近，形成靶蛋白-protac-e3三元复合物，接着e3泛素连接酶给靶蛋白标记泛素化蛋白标签，随后启动细胞内强大的泛素化—蛋白酶体系统，特异性地降解靶蛋白，进而达到抑制相应蛋白信号通路的作用(cell biochem funct.2019，37，21-30)。与传统的小分子抑制剂相比，protac展现出了独特的优势:1、protac不需要与目标靶蛋白长时间和高强度的结合，并且降解靶蛋白过程类似于催化反应，可循环结合，降解靶蛋白。从而降低药物的系统暴露量，减少毒副作用的发生。2、靶蛋白被降解后需要重新合成才能恢复功能，因此降解靶蛋白比抑制其活性显示出更加高效、持久的抗肿瘤作用，且不易发生因靶蛋白突变而产生的耐药性。3、对于目前认为不可成药的靶点，例如转录因子，支架蛋白和调控蛋白等，protac也具有治疗潜力(cell che
2、肺癌是最为常见的恶性肿瘤之一。非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，发病率约占肺癌总数的85％左右。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,egfr)属于具有酪氨酸激酶活性的细胞表面受体家族。egfr突变是最常见的非小细胞肺癌驱动基因。egfr的突变形式大约90％是19号外显子的缺失(del19突变)和21号外显子的l858r点突变。
3、多个egfr小分子抑制剂已经被批准上市，成功应用于具有egfr突变的非小细胞肺癌的治疗，成为晚期非小细胞肺癌病人的主要治疗手段之一。第一代egfr酪氨酸激酶抑制剂以吉非替尼和厄洛替尼为代表是可逆结合的靶向性药物，通过与atp竞争结合egfr激酶的结构域，达到抑制其活化的效果。但是大多数病人在经过10-12月的治疗后，会产生耐药，大约50％的病人耐药是由于产生了t790m的二次突变。第二代egfr酪氨酸激酶抑制剂以阿法替尼为代表是不可逆的靶向药物，但是不能够解决t790m突变耐药问题，并且由于对于野生型egfr缺少选择性使得化合物毒性较大。第三代egfr酪氨酸激酶抑制剂奥西替尼的出现克服了由于egfr t790m基因突变导致的耐药，且对野生型egfr的抑制较弱、选择性好，在临床上取得了巨大成功，但是使用9-14个月之后会产生新的耐药，研究揭示6-26％的病人产生了c797x或其它egfr依赖的基因突变(jamaoncol.2018,4,1527-1534；br jcancer.2019oct；121(9):725-737.)。
4、目前在市场上尚缺少针对egfr c797x基因突变的单独用药有效的egfr抑制剂，因此有必要开发新的用于非小细胞肺癌的治疗手段。不同于egfr抑制剂，利用protac技术可以降解egfr，能够更加有效地抑制egfr信号通路，有可能成为有潜力的非小细胞肺癌治疗方法。已公开的egfr蛋白靶向降解protac化合物的专利申请包括wo2017185036a1、wo2018119441a1、wo2019121562a1、wo2019149922a1、wo2021121261a1、wo2021127561a1、wo2021039622a1、wo2022055181a1、wo2022012623a1、wo2022068849a1。
技术实现思路
1、本公开的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：
2、ptm-l-e
3、(i)
4、其中：
5、e表示为
6、环a为环烷基或杂环基；所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被1个或多个选自r01的取代基所取代；r01选自卤素、羟基、氧代基、氨基、-nh烷基、-n(烷基)2、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
7、w1选自键、氧原子、s(o)r1、c(o)、crw10rw11、nrw12和(crw10rw11)2；
8、w2选自键、氧原子、s(o)r2、c(o)、crw20rw21、nrw22和(crw20rw21)2；
9、w3选自键、氧原子、s(o)r3、c(o)、crw30rw31、nrw32和(crw30rw31)2；条件是，w1、w2和w3不同时为键；
10、各个rw10、rw11、rw20、rw21、rw30和rw31相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基和杂环基；
11、或，rw10、rw11，或rw20、rw21，或rw30、rw31及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
12、rw12、rw22和rw32相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
13、y选自氮原子、碳原子和cry1；
14、ry1选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基和羟烷氧基；
15、x1、x2、x3和x4中的一者为碳原子，其与u连接，余下的相同或不同且各自独立地为氮原子或crx；
16、各个rx相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
17、u选自键、氧原子、亚烷基、s(o)r4、c(o)nru、nruc(o)和nru；
18、v为氮原子或crv；
19、ru选自氢原子、烷基和卤代烷基；
20、rv选自氢原子、烷基和卤代烷基；
21、r1、r2、r3和r4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基和卤代烷基；
22、r’选自氢原子、烷基和卤代烷基；
23、ptm为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体；
24、l为连接子，其一端连接环a，另一端连接ptm；
25、r1选自0、1和2，
26、r2选自0、1和2；
27、r3选自0、1和2；
28、r4选自0、1和2；且
29、m选自0、1和2。
30、在本公开一些实施本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中PTM为
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L为自左向后连接；
4.根据权利要求1至3任一所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
5.根据权利要求1至3所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为哌啶基或哌嗪基，其任选地被1个或多个选自R01的取代基所取代，R01如权利要求1所定义；优选地，环A为
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中W1选自键、CH2和氧原子。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中W2选自氧原子、CH2和N(CH3)，条件是W1和W2不同时为氧原子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中W3为CH2或C(O)。
9.根据权利要求1至8中任
10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中U为键，且V为氮原子，或U为NH，且V为CH。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1、R2、R3、R4和R’均为氢原子。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B为噻唑基，和/或r为0；优选地，环B为与NH连接。
13.根据权利要求2至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R5为卤素；和/或R5a和R6均为氢原子；和/或R7为氢原子或者氟原子。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为如下化合物：
15.一种通式(I-A)所示的化合物或其盐：
16.根据权利要求15所述的通式(I-A)所示的化合物或其盐，其为如下化合物：
17.一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
18.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
19.权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于调节EGFR蛋白泛素化和降解的药物中的用途。
20.权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用的盐或权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由EGFR介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
21.权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用的盐或权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途；其中所述的癌症优选选自鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、唾液腺癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、子宫内膜癌、睾丸癌和甲状腺癌；进一步优选为肺癌；更优选为非小细胞肺癌。
...【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中ptm为
3.根据权利要求1或2所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中l为自左向后连接；
4.根据权利要求1至3任一所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐：
5.根据权利要求1至3所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a为哌啶基或哌嗪基，其任选地被1个或多个选自r01的取代基所取代，r01如权利要求1所定义；优选地，环a为
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中w1选自键、ch2和氧原子。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中w2选自氧原子、ch2和n(ch3)，条件是w1和w2不同时为氧原子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中w3为ch2或c(o)。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中x2为碳原子，其与u连接，x1、x3和x4均为ch。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中u为键，且v为氮原子，或u为nh，且v为ch。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r1、r2、r3、r4和r’均为氢原子。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为噻唑基，和/或r...
【专利技术属性】
技术研发人员：贾敏强，吴婷，赵守莉，王伟民，贺峰，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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