【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种显示冠状病毒3cl蛋白酶抑制活性的化合物及含有显示冠状病毒3cl蛋白酶抑制活性的化合物的药物组合物。
技术介绍
1、属于套式病毒目(nidovirus)冠状病毒科正冠状病毒亚科的冠状病毒具有约30kb的基因组大小，是已知的rna病毒中最大级的单链+链rna病毒。冠状病毒可分类为α冠状病毒属、β冠状病毒属、γ冠状病毒属及δ冠状病毒属这四种，作为感染人的冠状病毒，已知有α冠状病毒属的两种(hcov-229e、hcov-nl63)及β冠状病毒属的五种(hcov-hku1、hcov-oc43、sars-cov、mers-cov、sars-cov-2)，共计七种。其中的四种(hcov-229e、hcov-nl63、hcov-hku1、hcov-oc43)为感冒的病原体，其余的三种为引起重症肺炎的重症急性呼吸综合征(sars)冠状病毒(sars-cov)、中东呼吸综合征(mers)冠状病毒(mers-cov)及新型冠状病毒(sars-cov-2)。
2、新型冠状病毒传染病(covid-19)迅速在国际社会上蔓延，在2020年3月11日由who声明为流行病。在2022年9月6日时确认到的感染人数为6亿人以上，死亡人数达到650万人以上(非专利文献1)。作为sars-cov-2的主要感染途径，报道了飞沫感染、接触感染及气溶胶感染，确认了sars-cov-2与气溶胶一起在空气中持续漂浮3小时左右并且维持感染力(非专利文献2)。潜伏期间为2至14天左右，发热(87.9％)、干咳(67.7％)、疲倦感(38.1％)、痰(
3、在日本，基于现有药的药物重新定位，作为抗病毒药的瑞德西韦、作为抗炎药的地塞米松、作为类风湿药的巴瑞替尼已作为针对covid-19的治疗药而获得批准，在2022年1月追加批准了作为抗il-6受体抗体的托珠单抗。另外，在2021年7月，作为抗体鸡尾酒疗法的ronapreve(卡西瑞单抗(casirivimab)/伊德维单抗(imdevimab))获得特批，在2021年9月，索托维单抗(sotrovimab)获得特批，在2021年12月，莫诺拉韦(molnupiravir)获得特批，在2022年8月，恩适得(evusheld)(替沙格韦单抗(tixagevimab)/西加韦单抗(cilgavimab))获得特批。但是，在这些药剂中，存在因药物相互作用、妊娠禁忌等而控制临床使用的情况，期待开发成为新的治疗选项的治疗药。
4、冠状病毒若感染细胞，则合成两种多聚蛋白。在这两种多聚蛋白中，包含制作病毒基因组的复制复合体、以及两种蛋白酶。蛋白酶将由病毒合成的多聚蛋白切断，并起到为了使各种蛋白质发挥功能所不可或缺的作用。两种蛋白酶中，3cl蛋白酶(主蛋白酶)承担大部分的多聚蛋白的切断(非专利文献4)。
5、作为以3cl蛋白酶为靶标的covid-19治疗药，2021年6月由pfizer公司实施的作为pf-00835231的前药的lufotrelvir(pf-07304814)的1b期临床试验的完成被登载于clinicaltrials.gov(nct04535167)。另外，在2021年3月，pfizer公司宣布了开始针对新型冠状病毒传染病的治疗药pf-07321332的1期临床试验。pf-00835231、lufotrelvir及pf-07321332的结构式如下所示，化学结构与本专利技术化合物不同(非专利文献5、非专利文献10和非专利文献11、以及专利文献1和专利文献2)。
6、pf-00835231：
7、【化学式1】
8、
9、lufotrelvir(pf-07304814)：
10、【化学式2】
11、
12、pf-07321332：
13、【化学式3】
14、
15、在2021年12月，paxlovid(tm)在美国获得紧急使用许可，在2022年2月10日，paxlovid(注册商标)组合包装在日本获得特批。
16、另外，作为以3cl蛋白酶为靶标的covid-19治疗药，2021年8月由pardesbiosciences公司实施的pbi-0451的1期临床试验的开始被登载于clinicaltrials.gov(nct05011812)。pbi-0451的结构式如下所示，化学结构与本专利技术化合物不同(非专利文献12)。
17、【化学式4】
18、
19、关于针对以3cl蛋白酶为靶标的covid-19治疗药的抗性突变，并未获得充分的证据。
20、具有3cl蛋白酶抑制活性的化合物已被非专利文献5至非专利文献8以及非专利文献13至非专利文献16所公开，但在任意文献中均没有记载或暗示与本专利技术相关的化合物。
21、具有ρ2x3受体抑制作用的衍生物已被专利文献1所公开，但没有关于3cl蛋白酶抑制活性及抗病毒效果的记载或暗示。另外，非专利文献9以及专利文献2和专利文献5至专利文献8中记载了具有与本专利技术化合物类似结构的化合物，但没有关于3cl蛋白酶抑制活性及抗病毒效果的记载或暗示。
22、现有技术文献
23、专利文献
24、专利文献1：国际公开第2012/020742号
25、专利文献2：国际公开第2018/107112号
26、专利文献3：国际公开第2021/205298号
27、专利文献4：国际公开第2021/250648号
28、专利文献5：国际公开第2015/003879号
29、专利文献6：国际公开第2020/261114号
30、专利文献7：美国专利第6242452号说明书
31、专利文献8：日本专利特开第2002-308774号公报
32、非专利文献
33、非专利文献1：“covid-19 dashboard by the center for systems science andengineering at johns hopkins university”、[online]、johns hopkins university、[2022年9月6日检索]、网址<url:https://coronavirus.jhu.edu/map.html>
34、非专利文献2：the new england journal of medicine(2020年)、第382卷、1564～1567页
35、非专利文献3：“report of the who-china joint mission on coronavirusdisease 2019(covid-19)”、[online]、2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环A为【化学式3】
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R3a和R3b各自独立地为【化学式4】
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R2为被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G的1、2、3或4个取代基取代的6元芳香族碳环基，或者，被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G的1个或2个取代基取代的6元芳香族杂环基；
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R2为被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G的1、2、3或4个取代基取代的6元芳香族碳环基，所述取代基组G与权利要求4同义。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R1为取代或未取代的含氮芳香族杂环基或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环A为【化学式5
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环A为【化学式6】
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，m为0或1。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R5a各自独立地为氢原子、R5b各自独立地为氢原子。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R6为卤素、取代或未取代的烷氧基或者羟基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R4a为氢原子、R4b为氢原子。
13.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可接受的盐，其选自由化合物I-0174、I-0414、I-0417、I-0437、I-0699、I-0934、I-0955、I-0957、I-0978、I-0990和I-1005组成的组。
14.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。
15.一种冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂，其含有根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。
16.一种冠状病毒增殖抑制剂，其含有根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。
17.根据权利要求16所述的冠状病毒增殖抑制剂，其中，冠状病毒为α冠状病毒和/或β冠状病毒。
18.根据权利要求16所述的冠状病毒增殖抑制剂，其中，冠状病毒为SARS-CoV-2。
19.一种冠状病毒3CL蛋白酶参与的疾病的治疗和/或预防方法，其特征在于，施用根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。
20.一种根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其用于冠状病毒3CL蛋白酶参与的疾病的治疗和/或预防。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)所示的化合物或其制药上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环a为【化学式3】
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，r3a和r3b各自独立地为【化学式4】
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，r2为被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组g的1、2、3或4个取代基取代的6元芳香族碳环基，或者，被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组g的1个或2个取代基取代的6元芳香族杂环基；
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，r2为被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组g的1、2、3或4个取代基取代的6元芳香族碳环基，所述取代基组g与权利要求4同义。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，r1为取代或未取代的含氮芳香族杂环基或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环a为【化学式5】
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环a为【化学式6】
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，m为0或1。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，r5a各自独立地为氢原子、r5b各自独立地为氢原子。...
【专利技术属性】
技术研发人员：垰田善之，上原彰太，酒匂佑介，平井啓一朗，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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