【技术实现步骤摘要】
本公开涉及一种异喹啉酮类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法，具体的，提供了如式i所示化合物的富马酸盐、硫酸盐和盐酸盐，以及结晶形式。
技术介绍
1、磷酸二酯酶(pde)属超家族酶系，包含11个家族，每个家族参与不同的信号传导，调节不同的生理过程。其中，pde3对camp与cgmp均有水解能力，但对于camp的水解能力约为cgmp的十倍。pde3有两种基因亚型：pde3a与pde3b，分别位于染色体11与12上，由于起始密码子的不同，pde3a又可分为pde3a1、pde3a2和pde3a3三种亚型，主要分布于心脏、血小板、血管平滑肌及卵母细胞中，具有调节心肌收缩力、血小板聚集、血管平滑肌收缩、卵母细胞成熟及肾素释放等作用。pde3b只有一种亚型pde3b1，主要分布于脂肪细胞、肝细胞、精母细胞以及胰腺中，主要参与调节胰岛素、胰岛素样生长因子以及瘦素的信号传导，在肥胖和糖尿病等代谢性疾病中发挥着重要的作用。pde3选择性抑制剂主要有西洛他唑、西洛酰胺、米力农、氨力农、依诺昔酮和氰胍佐旦等。
2、例如，氨力农可抑制pde3活性，提高心肌细胞内camp的浓度，升高细胞内ca2+浓度，从而充分发挥正性肌力作用。同时氨力农可直接作用于血管平滑肌细胞，具有良好的扩张血管作用，增加心肌收缩力，降低肺动脉压力，恢复心肺功能，在慢性肺心病合并心力衰竭的治疗中具有重要的价值。此外，西洛他唑在临床上用于抗血小板聚集、肺动脉高压(pulmonaryhypertension，pah)、慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepu
3、另一方面，pde4对camp具有高度特异性，有4种亚型：pde4a、pde4b、pde4c和pde4d。pde4参与了促进单核细胞与巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、血管平滑肌的增殖、血管扩张以及心肌收缩等相关生理病理过程，对中枢神经系统功能、心血管功能、炎症/免疫系统、细胞黏附等都有影响。pde4在促炎介质和抗炎介质的表达中起主要调节作用，pde4抑制剂能够抑制炎症细胞释放有害介质。
4、开发兼具pde3和pde4抑制活性的新分子将会具有β-肾上腺素受体激动剂的支气管扩张效果(bronchodilation)和吸入糖皮质激素的抗炎功效(anti-inflammatoryaction)，双重靶向功能互补具有比单一靶点更优功效。
5、例如，rpl554(9,10-dimethoxy-2-(2,4,6-trimethylphenylimino)-3-(n-carbamoyl-2-aminoethyl)-3,4,6,7-tetrahydro-2h-pyrimido[6,l-a]isoquinolin-4-one)是一种pde3/pde4双靶点抑制剂，公开于wo00/58308。近期ii期临床数据显示，可以显著改善慢阻肺患者的支气管扩张和症状，同时该药物耐受性良好，未发生明显不良事件，例如心脏问题、恶心和腹泻都是轻微的。该药物的安全性及其“有限的全身暴露量”是令人鼓舞。
6、
7、开发兼具pde3和pde4抑制活性的新分子将会具有β-肾上腺素受体激动剂的支气管扩张效果(bronchodilation)和吸入糖皮质激素的抗炎功效(anti-inflammatoryaction)，双重靶向功能互补具有比单一靶点更优功效。
8、pct/cn2022/090175提供了一种如式i所示的化合物，其化学名为9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶基并[6,1-a]异喹啉-4-酮，该化合物具有较好的pde3和pde4抑制活性，
9、
技术实现思路
1、本公开提供如式(i)所示化合物的可药用盐，其中所述可药用盐选自富马酸盐、硫酸盐和盐酸盐，式i所示化合物的化学名为9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶基并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2、
3、在某些实施方案中，所述式(i)所示化合物与酸分子或酸离子的化学配比为1:0.1～1:3，优选1:0.2～1:2，最优选1:0.5、1:1或1:2。在某些实施方案中，所述式(i)所示化合物与富马酸的化学配比为1:0.5。在某些实施方案中，所述式(i)所示化合物与硫酸根的化学配比为1:1。在某些实施方案中，所述式(i)所示化合物与氯离子的化学配比为1:1。
4、本公开提供了制备式(i)所示化合物可药用盐的方法，包括：式(1)所述化合物与酸成盐的步骤。在某些实施方案中，所述成盐反应所用的溶剂选自异丙醇、乙腈、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种。
5、在某些实施方案中，制备前述可药用盐的方法还包括挥发溶剂或搅拌析晶，过滤、干燥等步骤。
6、本公开提供了一种由前述的可药用盐制备得到的药物组合物。
7、本公开提供了一种药物组合物，含有前述可药用盐或由前述方法制备得到的可药用盐，和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8、本公开提供一种药物组合物的制备方法，包括将前述可药用盐，或由前述方法制备得到的式(i)化合物的可药用盐，与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
9、本公开提供了一种前述式(i)所示化合物的可药用盐，或由前述方法制备得到的可药用盐，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗与pde相关病症的药物中的用途。
10、本公开提供了一种前述式(i)所示化合物的可药用盐，或由前述方法制备得到的可药用盐，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病的药物中的用途。
11、本公开提供了式(i)所示化合物富马酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在11.5、14.6、15.3、16.5、18.3、22.2和24.3处有特征峰。在某些实施方案中，式(i)所示化合物富马酸盐的a晶型在11.5、14.6、15.3、16.5、18.3、20.7、21.1、22.2、24.3和27.1处有特征峰。在某些实施方案中，式(i)所示化合物富马酸盐的a晶型在8.2、11.5、14.6、15.3、16.5、18.3、19.4、20.7、21.1、22.2、24.3、27.1和29.1处有特征峰。在某些实施方案中，式(i)所示化合物富马酸盐的a晶型以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图1所示。
12、本公开进一步提供了制备式(i)所示化合物富马酸盐的a晶型的方法，包括：方法1，a)式(i)所示化合物、溶剂i和富马酸混合，加热溶清，其中溶剂i选自异丙醇、乙腈、四氢呋喃和乙醇中的一种或本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)所示化合物的可药用盐，其中所述可药用盐选自富马酸盐、硫酸盐和盐酸盐，
2.根据权利要求1所述的可药用盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物与酸分子或酸离子的化学配比为1:0.1～1:3，优选1:0.2～1:2，最优选1:0.5、1:1或1:2。
3.制备权利要求1或2所述的可药用盐的方法，包括：式(1)所述化合物与酸成盐的步骤。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述成盐反应所用的溶剂选自异丙醇、乙腈、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种。
5.一种由权利要求1或2所述的可药用盐制备得到的药物组合物。
6.一种药物组合物，含有权利要求1或2所述的可药用盐，或由权利要求3或4所述方法制备得到的可药用盐，和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7.一种药物组合物的制备方法，包括将权利要求1或2所述的可药用盐，或由权利要求3或4所述方法制备得到的可药用盐，与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
8.权利要求1或2所述的可药用盐，或由权利要求3或4所述方法制备得到的可药用盐，或
9.权利要求1或2所述的可药用盐，或由权利要求3或4所述方法制备得到的可药用盐，或权利要求5或6所述的组合物，或由权利要求7所述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病的药物中的用途。
10.式(I)所示化合物富马酸盐的a晶型，
11.式(I)所示化合物硫酸盐的α晶型，
12.式(I)所示化合物盐酸盐的a晶型，
13.根据权利要求10-12中任意一项所述的晶型，其特征在于，所述2θ角误差范围为±0.2。
14.一种由权利要求10-13中任意一项所述的晶型制备得到的药物组合物。
15.一种药物组合物，含有权利要求10-13中任意一项所述的晶型和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
16.一种药物组合物的制备方法，包括将10-13中任意一项所述的晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
17.权利要求10-13中任意一项所述的晶型，或权利要求14或15所述的组合物，或由权利要求16所述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗与PDE相关病症的药物中的用途。
18.权利要求10-13中任意一项所述的晶型，或权利要求14或15所述的组合物，或由权利要求16所述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.式(i)所示化合物的可药用盐，其中所述可药用盐选自富马酸盐、硫酸盐和盐酸盐，
2.根据权利要求1所述的可药用盐，其特征在于，所述式(i)所示化合物与酸分子或酸离子的化学配比为1:0.1～1:3，优选1:0.2～1:2，最优选1:0.5、1:1或1:2。
3.制备权利要求1或2所述的可药用盐的方法，包括：式(1)所述化合物与酸成盐的步骤。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述成盐反应所用的溶剂选自异丙醇、乙腈、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种。
5.一种由权利要求1或2所述的可药用盐制备得到的药物组合物。
6.一种药物组合物，含有权利要求1或2所述的可药用盐，或由权利要求3或4所述方法制备得到的可药用盐，和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7.一种药物组合物的制备方法，包括将权利要求1或2所述的可药用盐，或由权利要求3或4所述方法制备得到的可药用盐，与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
8.权利要求1或2所述的可药用盐，或由权利要求3或4所述方法制备得到的可药用盐，或权利要求5或6所述的组合物，或由权利要求7所述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗与pde相关病症的药物中的用途。
9.权利要求1或2所述的可药用盐，或由权利要求3或4所述方法制备得到的可药用盐，或权利要求5或6所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：尚婷婷，杨俊然，杜振兴，王捷，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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