【技术实现步骤摘要】
本公开涉及重组补体因子h多肽及其用途，具体地，所述重组补体因子h多肽具有补体调节活性尤其是补体旁路途径调节活性。本公开还涉及编码重组补体因子h多肽的dna分子、载体、宿主细胞、包含重组补体因子h多肽的药物组合物，以及重组补体因子h多肽、核酸分子、载体、宿主细胞、药物组合物的制药用途、治疗方法。
技术介绍
1、补体是一种存在于人和脊椎动物血清及组织液中，可介导免疫应答和炎症反应的一种血清蛋白质。补体系统是由一系列约40种蛋白质分子组成，有着精密调控机制的蛋白质反应系统。补体系统的主要作用是参与外源病原体的定靶和清除，诱导与病原体相关的和调节的酶级联反应，一旦触发，就会以裂解结束并保护宿主参与免疫复合物和细胞碎片的排除以及增强细胞免疫，在多种自身免疫、炎症等疾病的病理学过程中扮演着十分重要的角色。
2、补体因子h(complement factor h，cfh)是一种含唾液酸的糖蛋白，在血浆中浓度很高(500μg/ml),在旁路途径中起着非常重要的作用。成熟的cfh有1213个氨基酸组成，约155kda，参与了微生物防御、免疫复合物处理和细胞程序性死亡。cfh参与c3转移酶、c3b的裂解或取代b因子结合c3b，使c3b受到抑制，从而阻断替代途径，同时还作为ⅰ因子的辅助因子促进ⅰ因子降解c3b。cfh是一个由20个短同源重复序列(short consensus repeats，scr)构成的类似串珠状的结构，这些scr按从n端到c端的顺序分别命名为scr1至scr20，每个scr由约60个氨基酸组成，在空间结构上高度相似。
3、许多疾病的发生与补体功能异常，特别是补体的过度激活有关。其中，年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，amd)又称为老年性黄斑变性，不仅是发达国家老年人中心视力损害的主要原因之一，也是我国50岁以上老年人致盲的主要眼病。amd是视网膜最重要的中心区域黄斑区发生紧张性病变，导致中心视力的下降甚至丧失。amd临床表现分为干性(非渗出性或萎缩性)和湿性(新生血管性或渗出性):干性amd以脉络膜下玻璃膜疣沉积和地图状萎缩形成为主要特点，而湿性amd则以脉络膜新生血管为突出特征。所有的amd都是从干性开始的。有些人(约10％)继续发展为湿性amd，大约85％的amd患者只有干性amd。更多的研究表明，cfh基因的突变与干性amd密切相关，例如发生在第402号氨基酸上，即y402h，这个突变不仅与amd相关，也与早期黄斑病变有关。研究表明与湿性amd相比，cfh y402h多态性与干性amd有更强的相关性。cfh蛋白上402位酪氨酸变为组氨酸(y402h)会导致带正电荷组氨酸取代疏水酪氨酸，从而影响cfh与肝素、c-反应蛋白(c-reactive protein，crp)结合，降低cfh对c3b的亲和力，对补体系统激活的抑制减弱，导致补体成分c3b和c5b-9(膜攻击复合体)产生增多，c5b-9沉积于视网膜色素上皮细胞基底层，可导致黄斑区萎缩及血管内皮损伤，进而血管阻塞，进一步发展新生血管形成，amd发生。(toomey c.,rickman c.etc.complement factor h in amd:bridging geneticassociations and pathobiology.progress in retinal and eye research)
4、综上所述，由于cfh与补体相关的疾病的发生、发展密切相关，开发活性更强的cfh多肽，从而针对性的治疗与补体相关的疾病，是目前亟需解决的重要问题。
技术实现思路
1、本公开提供了重组补体因子h多肽、编码多肽的核酸分子、载体、宿主细胞、包含重组补体因子h多肽的药物组合物、制药用途和治疗方法。
2、第一方面，本公开提供了重组补体因子h多肽。
3、在一些实施方案中，本公开提供了一种重组补体因子h多肽，其从n末端向c末端依次包括第二结构域和第三结构域，所述第二结构域与所述第三结构域可操作地连接。
4、在一些实施方案中，本公开提供了一种重组补体因子h多肽，其从n末端向c末端依次包括第一结构域，与所述第一结构域可操作地连接的第二结构域，以及与所述第二结构域可操作地连接的第三结构域。
5、构成补体因子h(complement factor h，cfh)的短同源重复序列从n末端向c末端的顺序，依次被命名为scr1～scr20(scr1、scr2、scr3、scr4、scr5、scr6、scr7、scr8、scr9、scr10、scr11、scr12、scr13、scr14、scr15、scr16、scr17、scr18、scr19、scr20，如图1所示)，本公开中的第一结构域、第二结构域、第三结构域分别包括来自于scr1～scr20中的任意一个或多个scr结构域。
6、在一些实施方案中，所述第一结构域包含来自补体因子h的短同源重复序列scr1、scr 2、scr 3、scr 4中的一个或任意2个、3个、4个scr。一些具体实施方案中，所述第一结构域包含一个或多个(例如，2、3、4个)scr1、和/或一个或多个(例如，2、3、4个)scr2、和/或一个或多个(例如，2、3、4个)scr3、和/或一个或多个(例如，2、3、4个)scr4。
7、在一些具体实施方案中，所述第一结构域包括：
8、scr1、scr2、scr3和scr4中的任意1个；
9、scr1和scr2；
10、scr1和scr3；
11、scr1和scr4；
12、scr2和scr3；
13、scr2和scr4；
14、scr3和scr4；
15、scr1、scr2和scr3(即，scr(1-3))；
16、scr1、scr2和scr4；
17、scr1、scr3和scr4；
18、scr2、scr3和scr4；或
19、scr1、scr2、scr3和scr4(即，scr(1-4))。
20、在一些实施方案中，所述第二结构域包含来自补体因子h的短同源重复序列scr17、scr 18、scr 19、scr 20中的一个或任意2个、3个、4个scr。一些具体实施方案中，所述第一结构域包含一个或多个(例如，2、3、4个)scr17、和/或一个或多个(例如，2、3、4个)scr18、和/或一个或多个(例如，2、3、4个)scr19、和/或一个或多个(例如，2、3、4个)scr20。
21、在一些具体实施方案中，所述第二结构域包括：
22、scr17、scr18、scr19和scr20中的任意1个；
23、scr17和scr18；
24、scr17和scr19；...
【技术保护点】
1.一种重组补体因子H(CFH)多肽，其中，所述重组补体因子H多肽从N末端向C末端依次包括第一结构域，与所述第一结构域可操作地连接的第二结构域，以及与所述第二结构域可操作地连接的第三结构域；
2.根据权利要求1所述的重组补体因子H多肽，其中，所述重组补体因子H多肽是糖基化的、去除糖基化的或降低糖基化的；
3.根据权利要求1或2所述的重组补体因子H多肽，其中，所述第一结构域通过第一连接子与所述第二结构域可操作地连接，和/或，所述第二结构域通过第二连接子与所述第三结构域可操作地连接，所述第一连接子与所述第二连接子相同或不同；
4.根据权利要求1-3任一项所述的重组补体因子H多肽，其从N末端向C末端具有如下式(I)所示的结构：
5.根据权利要求1-4任一项所述的重组补体因子H多肽，其中，所述重组补体因子H多肽具有补体因子H活性，和/或补体调节活性；
6.一种DNA分子，其中，所述DNA分子编码如权利要求1-5任一项所述的重组补体因子H多肽。
7.一种载体，其中，所述载体包含如权利要求6所述的DNA分子。
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