一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法，本发明专利技术将2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯与3-奎宁醇反应，得到2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸-3-奎宁基酯，而后经手性酸拆分，在碱溶液中碱化得到R-2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸-3-奎宁基酯，最后将R-2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸-3-奎宁基酯与3-苯氧丙基溴搅拌反应，即得阿地溴铵。本发明专利技术制备的阿地溴铵反应操作简单，收率高，价格便宜，反应路线短，三废少，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于呼吸系统药物阿地溴铵及其制备领域，特别涉及一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法。
技术介绍
慢性阻塞性肺病(Chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)是一种常见的呼吸系统疾病，是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病。其气流受限不完全可逆并呈进行性发展。阿地溴铵(Aclidiniumbromide)由美国森林实验室制药公司、Almirall公司研制开发，2013年经美国FDA批准上市，商品名为TudorzaPressair，阿地溴铵吸入性粉剂获准用作慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛的长期维持治疗药。Tudorza为每日2次用药，属于吸入性长效抗胆碱药，其作用机制为通过抑制乙酰胆碱对气管平滑肌毒蕈碱受体的作用，促进支气管扩张。本品属于吸入性长效抗M胆碱药，该药为选择性M3受体拮抗剂，可用于用于长期维持治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关的支气管痉挛(肺部气道变窄)，包括慢性支气管炎和肺气肿。阿地溴铵是继异丙托溴铵和噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其起效速度比噻托溴铵快，接近于异丙托溴铵。其对M3胆碱能受体有高度选择性，进入体内后可与M2和M3受体结合，但其与M3受体结合的更加牢固，半衰期是M2受体的6倍，因此，其作用时间长，属长效胆碱能受体拮抗剂，而其对抗M2受体的不良反应如心动过速等，则相对较少。另外，阿地溴铵将叔氨基季铵化后，降低了其口服生物利用度及透过血脑屏障的能力，通过吸入给药后，全身不良反应更少。(JonesPW.Clinicalpotentialofaclidiniumbromideinchronicobstructivepulmonarydisease.Internationaljournalofchronicobstructivepulmonarydisease,2015,10:677-687.；Stone,L.E.；Skelley,J.W.；Kyle,J.A.；Elmore,L.K.Aclidiniumbromideforthetreatmentofchronicobstructivepulmonarydisease.AmericanJournalofHealth-SystemPharmacy,2014,71(5),386-393.；Jones,P.AclidiniumBromideTwiceDailyfortheTreatmentofChronicObstructivePulmonaryDisease:AReview.AdvancesinTherapy,2013,30(4):354-368.)有关阿地溴铵的合成，文献报道的合成路线主要有以下3种合成方法，第一种合成方法是由2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯(2)与R-3-奎宁醇(3)在甲苯中缩合，得到2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，收率只有40％，而后与3-苯氧丙基溴(5)反应进行季铵化，制得阿地溴铵(1)(Prat,M.；Fernandez,D.；Buil,M.A.；Crespo,M.I.；Casals,G.；Ferrer,M.；Tort,L.；Castro,J.；Monleon,J.M.；Gavalda,A.；Miralpeix,M.；Ramos,I.；Domenech,T.；Vilella,D.；Anton,F.；Huerta,J.M.；Espinosa,S.；Lopez,M.；Sentellas,S.；Gonzalez,M.；Alberti,J.；Segarra,V.；Cardenaa,A.；Beleta,J.；Ryder,H..DiscoveryofNovelQuaternaryAmmoniumDerivativesof(3R)-QuinuclidinolEstersasPotentandLong-ActingMuscarinicAntagonistswithPotentialforMinimalSystemicExposureafterInhaledAdministration:Identificationof(3R)-3-{[Hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵，其特征在于：结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵，其特征在于：结构式为：
2.一种如权利要求1所述的胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，包括：
(1)将2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯、奎宁-3-醇和碱加入溶剂中，回流反应1-
20h，分离提纯，制得2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯；其中2,2-二(2-噻吩基)-
2-羟基乙酸甲酯、3-奎宁醇的摩尔比为1.0～2.0:1.0；2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲
酯、3-奎宁醇与溶剂的比例为1.0～2.0mol:1.0mol:500～1000mL；
(2)将2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯、拆分剂加入有机溶剂中，回流搅拌
反应10min～10h，然后冷却，分离提纯，得到R构型2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-
基酯手性酸盐，然后用碱中和，得到R构型2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯；其
中2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯和拆分剂的摩尔比为1.0:1.0～2.0；
(3)将上述2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯、3-苯氧丙基溴、溶剂混合，搅
拌回流反应12-24h，即得阿地溴铵；其中-R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯、
3-苯氧丙基溴、溶剂的比例关系为1.0mol:1.0～2.0mol:800～1500mL。
3.根据权利要求2所述的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于：所
述步骤(1)中碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或几种；溶剂为甲苯，二甲
苯，乙醚，异丙醚，1,4-二氧六环、四...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵圣印，安玉龙，王明，
申请(专利权)人：东华大学，上海方予健康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31