作为NR2B NMDA受体拮抗剂的二氟乙基吡啶衍生物制造技术

一种式I化学实体，

Two fluoro ethyl pyridine derivatives as NR2B NMDA receptor antagonists

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为NR2BNMDA受体拮抗剂的二氟乙基吡啶衍生物
技术介绍
最初在中风和头部外伤中研发的非选择性NMDA受体拮抗剂最近在治疗抑郁症中显示临床效能。已显示非选择性NMDA受体拮抗剂氯胺酮在对标准单胺再摄取抑制剂疗法具有抗性的抑郁症中具有快速起效和效能(马修斯(Mathews)和萨拉特(Zarate),2013，临床精神病学杂志(J.Clin.Psychiatry)74:516-158)。然而，例如氯胺酮等非选择性NMDA受体拮抗剂具有一系列限制在人类中应用的非所需药理学活性。特定来说，解离性或精神性副作用对于非选择性NMDA受体拮抗剂来说尤其显著。最近，NR2B亚型选择性NMDA受体拮抗剂已在较宽范围的临床适应症中展示潜能。特定来说，NR2B拮抗剂也已在早期临床试验中展示抗抑郁活性(易卜拉欣(Ibrahim)等人，2012，中国临床心理学杂志(J.Clin.Psychopharmacol.)32,551-557；普瑞科恩(Preskorn)等人，2008，中国临床心理学杂志28,631-637)。此外，选择性NR2B拮抗剂具有因极大减弱的解离性副作用而优于例如氯胺酮等非选择性NMDA受体拮抗剂的优点。然而，迄今所描述的NR2B拮抗剂通常展现在其它药物性质方面的缺点，从而限制在人类药物疗法中的潜在用途。
技术实现思路
对于在一系列临床适应症(包括抑郁症)中的广泛应用范围和安全人类使用，需要经改良的NR2B亚型选择性拮抗剂。本专利技术尤其解决对在一或多个由药物动力学性能、经口活性、心血管安全性以及体外和体内治疗安全性指标量度所例示的方面经改良的NR2B受体拮抗剂的需求。在一些实施例中，本专利技术涵盖如下见解：式I化学实体：其中X、Y、Z、R1、R3、R4、R5及R6于本文中定义，是NR2B亚型选择性受体拮抗剂。式I化学实体和其医药上可接受的组合物可用于治疗与NR2B受体拮抗作用相关的各种疾病和病症。所述疾病和病症包括本文中所描述的那些。附图说明图1显示如实例2.4.1中所描述的强迫游泳测试的结果。图2显示如实例2.4.2中所描述的强迫游泳测试的结果。具体实施方式化学实体的一般描述在一些实施例中，本专利技术提供式I化学实体：其中：Y和Z中的一者是N，且另一者是C(R2)；X是氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、-CO2R7、-CN、-SR7、-S(O)2R7、-NO2或-N(R7)(R8)，其中所述C1-C6烷基任选地经1到6个氟原子取代且所述C1-C4烷氧基任选地经1到6个氟原子取代；R1是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-NO2、-N(R7)(R8)、-CO2R7、-C(O)N(R7)(R8)或C3-C6环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地经1到3个氟原子取代且所述C1-C4烷氧基任选地经1到3个氟原子取代；R2是氢、卤素、C1-C4烷基、环丙基或C1-C4烷氧基，其中所述C1-C4烷基任选地经1到3个氟原子取代且所述C1-C4烷氧基任选地经1到3个氟原子取代；R3是氢、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3；R4是氢、-F、-Cl、C1-C3烷基或环丙基，其中所述C1-C3烷基任选地经1到3个氟原子取代；R5是氢或-CH3；R6是氢、-F或-CH3；R7的每一实例独立地为C1-C4烷基；且R8的每一实例独立地为氢或C1-C4烷基。除非另外规定或自上下文显而易见，否则术语“化学实体”是指具有所指示结构的化合物，无论呈其“游离”形式(例如，若适用，“游离化合物”或“游离碱”或“游离酸”形式)还是呈盐形式、特定来说医药上可接受的盐形式，且此外无论呈固态形式还是其它形式。在一些实施例中，固态形式为非晶形(即，非结晶)形式；在一些实施例中，固态形式是结晶型。在一些实施例中，结晶型是例如多形体、假水合物或水合物。类似地，所述术语涵盖无论以固体形式还是其它形式提供的化合物。除非另外规定，否则本文中所进行的关于“化合物”的所有陈述均适用于如所定义的相关化学实体。化学实体和定义除非另外规定，否则单词“包括(includes)”(或其任何变化形式，例如“包括(include)”、“包括(including)”等)打算为开放式的。例如，“A包括1、2和3”意指A包括(但不限于)1、2和3。除非另外规定，否则片语“例如”打算为开放式的。例如，“A可为例如氯或溴等卤素”意指A可为(但不限于)氯或溴。本专利技术的化合物实体包括概述于上文中的那些，且进一步由本文所揭示的类别、子类和种类予以说明。除非另有指示，否则如本文所用的以下定义应适用。出于本专利技术的目的，化学元素是依照元素周期表，CAS版，化学物理手册(HandbookofChemistryandPhysics)，第75版，内封面来鉴别，且具体官能团通常如本文中所描述来定义。另外，有机化学的一般原则以及具体功能部分和反应性描述于托马斯·索瑞尔(ThomasSorrell)，有机化学(OrganicChemistry)，大学科学书籍出版社(UniversityScienceBooks)，索萨利托(Sausalito)，1999；史密斯(Smith)和马奇(March)，马奇的高等有机化学(March’sAdvancedOrganicChemistry)，第5版，约翰威立父子公司(JohnWiley&Sons,Inc.)，纽约(NewYork)，2001；拉若克(Larock)，综合有机转化(ComprehensiveOrganicTransformations)，VCH出版公司(VCHPublishers,Inc.)，纽约，1989；和卡鲁思(Carruthers)，现代有机合成方法(SomeModernMethodsofOrganicSynthesis)，第3版，剑桥大学出版社(CambridgeUniversityPress)，剑桥，1987中。术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的经取代或未经取代的直链或具支链单价烃链。除非另外规定，否则烷基含有1到7个碳原子(“C1-C7烷基”)。在一些实施例中，烷基含有1到6个碳原子(“C1-C6烷基”)。在一些实施例中，烷基含有1到5个碳原子(“C1-C5烷基”)。在一些实施例中，烷基含有1到4个碳原子(“C1-C4烷基”)。在一些实施例中，烷基含有3到7个碳原子(“C3-C7烷基”)。饱和烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一或多个碳-碳双键或碳-碳三键者。不饱和烷基的实例包括烯丙基、乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基等。术语“低碳烷基”是指具有1到4个(若饱和)或2到4个(若不饱和)碳原子的烷基。实例性低碳烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。术语“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少1个碳-碳双键的烷基。术语“炔基”是指具有至少2个碳原子和至少1个碳-碳三键的烷基。术语“环烷基”本身或作为另一取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化学实体，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.04 US 62/007,7621.一种式I化学实体，其中：Y和Z中的一者是N，且另一者是C(R2)；X是氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、-CO2R7、-CN、-SR7、-S(O)2R7、-NO2或-N(R7)(R8)，其中所述C1-C6烷基任选地经1到6个氟原子取代且所述C1-C4烷氧基任选地经1到6个氟原子取代；R1是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-NO2、-N(R7)(R8)、-CO2R7、-C(O)N(R7)(R8)或C3-C6环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地经1到3个氟原子取代且所述C1-C4烷氧基任选地经1到3个氟原子取代；R2是氢、卤素、C1-C4烷基、环丙基或C1-C4烷氧基，其中所述C1-C4烷基任选地经1到3个氟原子取代且所述C1-C4烷氧基任选地经1到3个氟原子取代；R3是氢、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3；R4是氢、-F、-Cl、C1-C3烷基或环丙基，其中所述C1-C3烷基任选地经1到3个氟原子取代；R5是氢或-CH3；R6是氢、-F或-CH3；R7的每一实例独立地为C1-C4烷基；且R8的每一实例独立地为氢或C1-C4烷基。2.根据权利要求1所述的化学实体，其是式(II)化学实体：3.根据权利要求2所述的化学实体，其中：X是氢、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或环丙基；R1是氢、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或环丙基；R2是氢、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；且R3是氢、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。4.根据权利要求1所述的化学实体，其是式(IIa)化学实体：5.根据权利要求4所述的化学实体，其中：X是氢、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或环丙基；且R1是氢、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或环丙基。6.根据权利要求1所述的化学实体，其是式(III)化学实体：7.根据权利要求6所述的化学实体，其中：X是氢、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或环丙基；R1是氢、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或环丙基；R2是氢、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；且R3是氢、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。8.根据权利要求1所述的化学实体，其是式(IIIa)化学实体：9.根据权利要求8所述的化学实体，其中：X是氢、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或环丙基；且R1是氢、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或环丙基。10.根据权利要求1所述的化学实体，其是式(IIIb)化学实体：11.根据权利要求10所述的化学实体，其中：X是氢、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或环丙基；且R1是氢、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或环丙基。12.根据权利要求1所述的化学实体，其是式(IV)化学实体：13.根据权利要求12所述的化学实体，其中：X是氢、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或环丙基；R1是氢、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或环丙基；R2是氢、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；且R3是氢、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。14.根据权利要求1所述的化学实体，其是式(IVa)化学实体：15.根据权利要求14所述的化学实体，其中：X是氢、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或环丙基；且R1是氢、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或环丙基。16.根据权利要求1所述的化学实体，其是式(IVb)化学实体：17.根据权利要求16所述的化学实体，...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉迪恩·夏皮罗，
申请(专利权)人：卢郡控股开曼有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB