作为NR2B NMDA受体拮抗剂的3,3‐二氟哌啶氨基甲酸酯杂环化合物制造技术

本文揭示式(I)的化学实体，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为NR2BNMDA受体拮抗剂的3,3‐二氟哌啶氨基甲酸酯杂环化合物
技术介绍
最初在中风和头部外伤中研发的非选择性NMDA受体拮抗剂最近已在治疗抑郁症中显示临床效能。非选择性NMDA受体拮抗剂氯胺酮已显示在耐标准单胺再摄取抑制剂疗法的抑郁症中具有快速起效和效能(马修斯(Mathews)和萨拉特(Zarate)，2013，临床精神病学杂志(J.Clin.Psychiatry)74:516-158)。然而，诸如氯胺酮等非选择性NMDA受体拮抗剂具有一系列不需要的的药理学活性，从而限制在人类中应用。具体来说，分裂性或精神性副作用对于非选择性NMDA受体拮抗剂来说尤其显著。最近，NR2B亚型选择性NMDA受体拮抗剂已证实在宽范围的临床适应症中均有潜力。具体来说，NR2B拮抗剂还在早期临床试验中证实抗抑郁活性(易卜拉欣(Ibrahim)等人，2012，临床精神药理学杂志(J.Clin.Psychopharmacol.)32,551-557；普雷斯科(Preskorn)等人，2008，临床精神药理学杂志28，631-637)。此外，选择性NR2B拮抗剂因大大削弱的分裂性副作用而具有优于非选择性NMDA受体拮抗剂(例如氯胺酮)的优点。然而，迄今已描述的NR2B拮抗剂通常展现其它药物性质方面的缺点，从而限制在人类药物疗法中使用的潜力。
技术实现思路
对于在一系列临床适应症(包括抑郁症)中的宽泛应用范围和安全人类使用，需要改良的NR2B亚型选择性拮抗剂。本专利技术尤其解决了对在一或多个由药物代谢动力学性能、经口活性、心血管安全性和活体外和活体内治疗安全指数量度例示的方面有所改良的NR2B受体拮抗剂的需要。在一些实施例中，本专利技术涵盖其中R1和Z是本文所定义的式(I)的化学实体是NR2B亚型选择性受体拮抗剂的理解。式(I)的化学实体和其医药上可接受的组合物可用于治疗与NR2B受体拮抗作用相关的各种疾病和病症。所述疾病和病症包括在本文描述的那些。附图说明图1A显示小鼠中强迫游泳测试的结果，如实例2.4.1中利用化合物E1-1.2所描述。图1B显示小鼠中强迫游泳测试的结果，如实例2.4.2中利用化合物E1-8.2通过i.p.投与所描述。图1C显示小鼠中强迫游泳测试的结果，如实例2.4.3中利用化合物E1-21.26通过i.p.投与所描述。图1D显示小鼠中强迫游泳测试的结果，如实例2.4.4中利用化合物E1-1.2通过经口(p.o.)投与所描述。图1E显示大鼠中强迫游泳测试的结果，如实例2.4.5中利用化合物E1-1.2通过i.p.投与所描述。图1F显示大鼠中强迫游泳测试的结果，如实例2.4.6中利用化合物E1-21.26通过p.o.投与所描述。图1G显示强迫游泳测试的结果，如实例2.4.7中利用化合物E1-1.2所描述。图2显示电惊厥性阈值测试(ECT)的结果，如实例2.5.1中利用化合物E1-1.2所描述。图3显示电惊厥性阈值测试(ECT)的结果，如实例2.5.2中利用化合物E1-8.2所描述。图4显示电惊厥性阈值测试(ECT)的结果，如实例2.5.3中利用化合物E1-21.26所描述。图5A显示在戊烯四唑(PTZ)癫痫发作测试中显示阵挛性惊厥的动物的数量，如实例2.6.1中利用化合物E1-1.2所描述。图5B显示在利用化合物E1-1.2的PTZ癫痫发作测试中显示强直性惊厥的动物的数量。图5C显示在利用化合物E1-1.2的PTZ癫痫发作测试中死亡动物的数量。图5D显示在利用化合物E1-1.2的PTZ癫痫发作测试中阵挛性惊厥的潜伏期。图5E显示在利用化合物E1-1.2的PTZ癫痫发作测试中强直性惊厥的潜伏期。图5F显示在利用化合物E1-1.2的PTZ癫痫发作测试中死亡的潜伏期。图6A显示在戊烯四唑(PTZ)癫痫发作测试中显示阵挛性惊厥的动物的数量，如实例2.6.2中利用化合物E1-21.26所描述。图6B显示在利用化合物E1-21.26的PTZ癫痫发作测试中显示强直性惊厥的动物的数量。图6C显示在利用化合物E1-21.26的PTZ癫痫发作测试中死亡动物的数量。图6D显示在利用化合物E1-21.26的PTZ癫痫发作测试中阵挛性惊厥的潜伏期。图6E显示在利用化合物E1-21.26的PTZ癫痫发作测试中强直性惊厥的潜伏期。图6F显示在利用化合物E1-21.26的PTZ癫痫发作测试中死亡的潜伏期。图7A显示6Hz癫痫发作测试中的前肢阵挛评分，如实例2.7.1针对化合物E1-1.2所描述。图7B显示在6Hz癫痫发作测试中具有斯特劳布举尾(Straubtail)的小鼠的数量，如实例2.7.1针对化合物E1-1.2所描述。图8A显示氟派醇(haloperidol)诱发的强直性昏厥模型的结果，如实例2.8.1针对化合物E1-1.2所描述。图8B显示针对安非他命(amphetamine)的氟派醇诱发的强直性昏厥模型的结果。图8C显示氟派醇诱发的强直性昏厥模型的结果，如实例2.8.2针对化合物E1-21.26所描述。图9A显示I期中大鼠福尔马林(formalin)模型伤害感受行为，如实例2.9针对化合物E1-1.2所描述。图9B显示II期中大鼠福尔马林模型伤害感受行为，如实例2.9针对化合物E1-1.2所描述。图10显示在皮层扩散性抑制(偏头痛)模型中针对化合物E1-1.2的DC电位的数量，如实例2.10中所描述。图11显示显示表A-D中所用编号方案的中间体(R)-XVIa的球棍图。具体实施方式化学实体的一般描述在一些实施例中，本专利技术提供式I的化学实体：其中：R1是烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂芳基或(杂芳基)烷基，其中环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂芳基和(杂芳基)烷基中的每一者独立地任选经1到3个独立地选自以下的基团取代：-F、-Cl、C1-C4烷基、环丙基、-C≡CH、-CFH2、-CF2H、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、C1-C4烷氧基、-OCFH2、-OCF2H、-OCF3、-CN、-N(R2)(R3)、-NO2、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基和-S(O)2CF3；其中R2和R3的每一实例独立地为-H或C1-C4烷基，或-N(R2)(R3)是Z是具有环碳原子、1个氮环原子和0到3个独立地选自N、O和S的其它环杂原子的5元或6元单环杂芳基或9元或10元二环杂芳基，其任选经1或2个Rx基团取代且任选经1个Ra基团取代，其中每一Rx附接到环碳原子且Ra附接到环氮原子；其中：Rx的每一实例独立地为-F、-Cl、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3或-CN；且Ra是C1-4烷基、C3-4环烷基或-S(O)2-C1-4烷基。除非上下文另外规定或可从上下文明了，否则术语“化学实体”是指具有所指示结构的化合物，无论是呈其“游离”形式(例如，“游离化合物”或“游离碱”或“游离酸”形式，如果适用)抑或呈盐形式、尤其医药上可接受的盐形式，并且此外无论是呈固态形式抑或其它形式。在一些实施例中，固态形式是非晶形(即，非结晶)形式；在一些实施例中，固态形式是结晶型。在一些实施例中，结晶型(例如，多形体，伪水合物或水合物)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学实体，其是式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.01 US 62/169,1071.一种化学实体，其是式I的化合物：其中：R1是烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂芳基或(杂芳基)烷基，其中环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂芳基和(杂芳基)烷基中的每一者独立地任选经1至3个独立地选自以下的基团取代：-F、-Cl、C1-C4烷基、环丙基、-C≡CH、-CFH2、-CF2H、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、C1-C4烷氧基、-OCFH2、-OCF2H、-OCF3、-CN、-N(R2)(R3)、-NO2、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基和-S(O)2CF3；其中R2和R3的每一实例独立地为-H或C1-C4烷基，或-N(R2)(R3)是或Z是具有环碳原子、1个氮环原子和0到3个独立地选自N、O和S的其它环杂原子的5元或6元单环杂芳基或9元或10元二环杂芳基，其任选经1或2个Rx基团取代且任选经1个Ra基团取代，其中每一Rx附接到环碳原子且Ra附接到环氮原子；其中：Rx的每一实例独立地为-F、-Cl、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3或-CN；且Ra是C1-4烷基、C3-4环烷基或-S(O)2-C1-4烷基。2.根据权利要求1所述的化学实体，其中Z是具有环碳原子和2个环氮杂原子的任选经取代的9元二环杂芳香族环系统。3.根据权利要求1所述的化学实体，其中Z是具有环碳原子和3个环氮杂原子的任选经取代的9元二环杂芳香族环系统。4.根据权利要求1所述的化学实体，其中Z是具有环碳原子和4个环氮杂原子的任选经取代的9元二环杂芳香族环系统。5.根据权利要求1所述的化学实体，其中Z是具有环碳原子、1个环氮原子和0或1个其它环氮原子的任选经取代的6元单环杂芳香族环系统。6.根据权利要求5所述的化学实体，其中Z是具有环碳原子和2个环氮原子的任选经取代的6元单环杂芳香族环系统。7.根据权利要求6所述的化学实体，其中Z是具有环碳原子和2个环氮原子的6元单环杂芳香族环系统，其中Z任选经1或2个Rx基团取代。8.根据权利要求7所述的化学实体，其中Z是具有环碳原子和2个环氮原子的6元单环杂芳香族环系统，其中Z经1或2个Rx基团取代。9.根据权利要求8所述的化学实体，其中Z是具有环碳原子和2个环氮原子的6元单环杂芳香族环系统，其中Z经1个Rx基团取代。10.根据权利要求7到9中任一权利要求所述的化学实体，其中Rx是选自-CH3、-CFH2、-CF2H或-CF3。11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化学实体，其中R1是任选经取代的(芳基)烷基。12.根据权利要求11所述的化学实体，其中R1是任选经取代的苄基。13.根据权利要求12所述的化学实体，其具有...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉迪恩·夏皮罗，
申请(专利权)人：卢郡控股开曼有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB